Cell Metabolism：侯晉/曹雪濤等發(fā)現(xiàn)新型無(wú)膜細(xì)胞器，發(fā)揮抑制肝纖維化的保護(hù)作用

撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

真核細(xì)胞含有多種無(wú)膜細(xì)胞器，包括細(xì)胞核內(nèi)的核仁、PML 小體、卡哈爾小體、核斑和核應(yīng)激體，以及細(xì)胞質(zhì)中的應(yīng)激顆粒（SG）、P-body、肌球蛋白顆粒和神經(jīng)元運(yùn)輸顆粒。這些無(wú)膜細(xì)胞器是細(xì)胞內(nèi)多種生物過(guò)程時(shí)空協(xié)調(diào)的執(zhí)行者。例如，應(yīng)激顆粒（SG）會(huì)在各種應(yīng)激壓力下迅速聚集，以隔離未翻譯的mRNA 以防止異常翻譯，并促進(jìn)應(yīng)激壓力后的恢復(fù)，P-body 參與 mRNA 的修飾和降解，它們的失調(diào)與多種疾病有關(guān)。發(fā)現(xiàn)新的無(wú)膜細(xì)胞器仍是一個(gè)活躍研究領(lǐng)域，備受研究人員的關(guān)注。

2026 年 1 月 9 日，海軍軍醫(yī)大學(xué)免疫與炎癥全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室侯晉、曹雪濤院士等（李云暉、雷婷、聶雯、馬明睿、趙偉、周燁為論文共同第一作者）， 在Cell Metabolism期刊 發(fā)表 了 題為：Lipid-induced granules in hepatocytes alleviate liver fibrosis 的研究論文。

發(fā)現(xiàn)了在肝細(xì)胞中由脂質(zhì)累積誘導(dǎo)形成的 一種 新型無(wú)膜細(xì)胞器，將其命名為脂質(zhì)誘導(dǎo)顆粒（Lipid-induced granule，LIG） ， 并進(jìn)一步 揭示 了這一新型無(wú)膜細(xì)胞器的特征、形成及功能，為脂肪肝提出了疾病進(jìn)展新機(jī)制和干預(yù)潛在新靶點(diǎn) 。

無(wú)膜細(xì)胞器包含多種蛋白質(zhì)和RNA，它們通過(guò)液-液相分離（LLPS）可逆且動(dòng)態(tài)地組裝在一起。

具有液-液相分離（LLPS）潛能的蛋白質(zhì)充當(dāng)無(wú)膜細(xì)胞器組裝的支架，LLPS 是一種由生物大分子間多價(jià)相互作用驅(qū)動(dòng)的自發(fā)相分離現(xiàn)象，通常這種相互作用是非共價(jià)且親和力較低的，這一過(guò)程往往是由蛋白質(zhì)內(nèi)在無(wú)序區(qū)（IDR）的修飾所驅(qū)動(dòng)的。LLPS 由水溶液中大分子的濃度決定，并且還受到這些大分子的內(nèi)在性質(zhì)以及外部生物物理?xiàng)l件的影響。具有 LLPS 潛能的蛋白質(zhì)的鑒定，尤其是揭示用于組裝無(wú)膜細(xì)胞器的支架蛋白，仍需進(jìn)一步深入研究。

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）的全球患病率每年都在上升，據(jù)估計(jì)在成年人群中的發(fā)病率為 30%。代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）是 MASLD 的嚴(yán)重形式，其特征不僅有脂肪變性，還有肝細(xì)胞損傷和炎癥。

由反復(fù)的肝細(xì)胞損傷和慢性炎癥所驅(qū)動(dòng)的 MASH 的發(fā)展進(jìn)程會(huì)導(dǎo)致肝纖維化，其特征是活化的肝星狀細(xì)胞（HSC）產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過(guò)度沉積。肝硬化是纖維化的終末期，會(huì)導(dǎo)致肝功能衰竭和惡性腫瘤，每年在全球造成超過(guò)一百萬(wàn)人死亡。

在脂肪變性的肝細(xì)胞中，應(yīng)激條件下通過(guò)其支架蛋白 G3BP1 動(dòng)態(tài)組裝的應(yīng)激顆粒（SG）可抑制肝脂肪變性的進(jìn)展。然而，在 MASLD 及其向 MASH 和肝纖維化進(jìn)展的過(guò)程中，是否存在由具有 LLPS 潛能的支架蛋白組裝成新型無(wú)膜細(xì)胞器，這仍是一個(gè)尚未解答的關(guān)鍵問(wèn)題。

DEAD-box 解旋酶（DDX）家族成員具有發(fā)生液-液相分離（LLPS）的潛能，這是無(wú)膜細(xì)胞器組裝的基礎(chǔ)。通過(guò)對(duì) DDX 家族成員的篩選，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)（特別是花生四烯酸代謝物）可誘導(dǎo)肝細(xì)胞中DDX49發(fā)生 LLPS，形成名為脂質(zhì)誘導(dǎo)顆粒（Lipid-induced granule，LIG）的無(wú)膜細(xì)胞器。

DDX49 組裝的 LIG 通過(guò)反饋機(jī)制抑制代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）相關(guān)纖維化的進(jìn)展。從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，促纖維化肝因子金屬蛋白酶組織抑制劑-2（Timp2）的C5-甲基胞嘧啶（m5C）修飾 mRNA 及其閱讀器 YBX1 被招募至 LIG 中，從而抑制 Timp2 mRNA 的翻譯，進(jìn)而通過(guò)反饋?zhàn)饔靡种聘卫w維化。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還在人類(lèi) MASLD 肝臟中也鑒定到 LIG 的存在，且其豐度與纖維化進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)。

因此，該研究研究在脂肪變性肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種新型無(wú)膜細(xì)胞器，并闡明了其抑制肝纖維化的作用機(jī)制。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 花生四烯酸（AA）代謝產(chǎn)物誘導(dǎo) DDX49 發(fā)生液-液相分離（LLPS），從而在脂肪變性肝細(xì)胞中組裝 LIG；

• LIG 反饋通過(guò)抑制促纖維化肝細(xì)胞因子 TIMP2 來(lái)抑制 MASLD 纖維化；

• LIG 招募 m5C 修飾的 Timp2 mRNA 和 m5C 閱讀器 YBX1 來(lái)抑制其翻譯；

• LIG 在 MASLD 患者的肝細(xì)胞中聚集，并與纖維化呈負(fù)相關(guān)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00546-7