胃腸道癌靶向治療的新突破

在胃腸道癌治療領(lǐng)域，靶點研究始終是突破療效瓶頸的核心方向。CDH17憑借其在腫瘤細(xì)胞中的獨特表達(dá)特征，從眾多潛在靶點中脫穎而出，成為近年來醫(yī)藥研發(fā)的“新星”，為胃癌、結(jié)直腸癌等高發(fā)胃腸道癌的精準(zhǔn)治療帶來新可能。

01

天生的“腫瘤靶向標(biāo)志物”

CDH17（鈣黏蛋白17）的生物學(xué)特性，使其天然具備成為靶向治療靶點的優(yōu)勢，核心在于“正常組織隱匿、腫瘤組織暴露”的鮮明差異。

在健康人體中，CDH17高度局限于腸道上皮細(xì)胞的側(cè)膜，且隱藏在腸道緊密連接處。這種“隱藏式”分布使其無法被抗體類藥物接觸，從根源上避免了藥物對正常組織的損傷，為治療的安全性奠定基礎(chǔ)。而在胃腸道癌中，CDH17的表達(dá)發(fā)生了顛覆性改變：一方面，其表達(dá)水平顯著升高，在50%至90%的胃癌、結(jié)直腸癌等胃腸道癌癥中呈“過表達(dá)”狀態(tài)；另一方面，它會從細(xì)胞側(cè)膜重新分布到癌細(xì)胞表面，徹底擺脫“隱藏”狀態(tài)，直接暴露在藥物可接觸的范圍之內(nèi)。

這種“正常與腫瘤組織”的表達(dá)差異，是CDH17區(qū)別于其他靶點的核心競爭力。它讓藥物能夠像“精準(zhǔn)導(dǎo)彈”一樣，只識別并結(jié)合癌細(xì)胞表面的CDH17，避免對正常腸道細(xì)胞的誤傷，完美契合靶向治療“高效低毒”的核心需求。

02

推動胃腸道癌進(jìn)展的關(guān)鍵推手

CDH17并非僅作為“靶點標(biāo)志物”存在，其在胃腸道癌的發(fā)生、發(fā)展及耐藥過程中，還扮演著“功能性推手”的角色，進(jìn)一步凸顯了靶向抑制它的臨床意義。

在腫瘤增殖與侵襲環(huán)節(jié)，CDH17通過參與細(xì)胞間連接的調(diào)控，破壞正常組織的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。正常情況下，CDH17通過細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域與相鄰細(xì)胞結(jié)合，維持腸道上皮的完整性；而在癌細(xì)胞中，異常表達(dá)的CDH17會削弱細(xì)胞間的黏附力，讓腫瘤細(xì)胞更容易脫離原發(fā)灶，向周圍組織侵襲，甚至發(fā)生淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

在腫瘤血管生成方面，CDH17還能間接調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)。血管生成是腫瘤快速生長的“養(yǎng)分通道”，CDH17通過促進(jìn)VEGF分泌，加速腫瘤血管的形成，為癌細(xì)胞提供充足的氧氣和營養(yǎng)，支撐其持續(xù)增殖。

更關(guān)鍵的是，CDH17與胃腸道癌的治療耐藥密切相關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，對化療藥物（如氟尿嘧啶類、鉑類）產(chǎn)生耐藥的胃腸道癌細(xì)胞中，CDH17的表達(dá)往往顯著上調(diào)。它通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運蛋白的活性，或影響凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，降低癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性，導(dǎo)致治療失敗——這也意味著，抑制CDH17可能同時逆轉(zhuǎn)耐藥，為復(fù)發(fā)難治性患者提供新出路。

03

CDH17藥物研發(fā)：進(jìn)展顯著

隨著對CDH17靶點價值的深入挖掘，眾多藥企紛紛布局相關(guān)藥物研發(fā)，目前已取得了令人矚目的階段性成果，多款藥物在不同研發(fā)階段展現(xiàn)出潛力。

維立志博在CDH17靶點布局多元，其LBL-054-CD3是一款靶向CDH17和CD3的雙特異性T細(xì)胞銜接抗體，利用自主研發(fā)的LeadsBody?技術(shù)平臺開發(fā)而成。該抗體對CDH17親和力高，且不與其他CDH家族成員交叉反應(yīng)。體外實驗表明，它殺傷腫瘤細(xì)胞依賴CDH17表達(dá)水平，對CDH17陰性細(xì)胞無毒性，在體內(nèi)外均展現(xiàn)出顯著抗腫瘤活性，有望成為CDH17陽性胃腸道癌患者的免疫治療新選擇。同時，維立志博的LBL-054-ADC同樣引人關(guān)注，運用自主Linker-payload技術(shù)平臺，抗體經(jīng)改造具備高特異性與快速內(nèi)吞能力，去除Fc功能降低血液毒性，精準(zhǔn)控制藥物抗體比值（DAR）為6。選用的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑類小分子毒素活性高、抗耐藥，配合自主開發(fā)的穩(wěn)定Linker，使該ADC藥物在血漿中穩(wěn)定性高，動物模型中有效性與安全性俱佳，極具臨床開發(fā)潛力。

華東醫(yī)藥的HDM2017是一款靶向CDH17的新型抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），由抗CDH17單克隆抗體與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑通過可裂解連接子偶聯(lián)，DAR為4。2025年9月，其美國IND獲FDA批準(zhǔn)，可開展I期臨床試驗，此前已向國家藥品監(jiān)督管理局遞交申請并獲受理。臨床前研究顯示，HDM2017在結(jié)直腸癌、胰腺癌、胃癌等藥效模型中抗腫瘤效果強大，動物試驗中耐受性良好。它通過抗體靶向識別CDH17陽性腫瘤細(xì)胞，內(nèi)化后釋放毒素，發(fā)揮殺傷作用與旁觀者效應(yīng)，為晚期惡性實體瘤患者帶來希望。

宜聯(lián)生物的YL217靶向CDH17，已推進(jìn)至臨床1期。鑒于CDH17在胃腸道腫瘤中特異性高表達(dá)，YL217有望憑借其靶向優(yōu)勢，在胃腸道癌治療中嶄露頭角，為患者提供更有效的治療手段，目前正在進(jìn)一步驗證其在人體中的療效與安全性。

邁威生物的7MW4911采用位點特異性鏈間二硫鍵偶聯(lián)技術(shù)，將Mab0727（一種抗CDH17特異性單克隆抗體）與新型喜樹堿類似物MF-6偶聯(lián)，DAR值為4。臨床前數(shù)據(jù)顯示其在胃腸道腫瘤模型中展現(xiàn)出卓越療效，對多藥耐藥癌癥也有強效活性，且安全性良好，雖目前處于臨床前階段，但潛力不容小覷。

先聲藥業(yè)的SCR-A008由抗CDH17人源化單克隆抗體與新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑CPT116通過親水可裂解連接物偶聯(lián)，DAR值為8。臨床前研究表明它在CDH17陽性實體瘤模型中表現(xiàn)出色，是極具潛力的治療藥物，同樣處于臨床前開發(fā)中。

禮新醫(yī)藥的LM-350基于新一代抗體偶聯(lián)藥物平臺LM-ADCTM開發(fā)，采用IgG1野生型構(gòu)型，具備ADCC活性。它能高度選擇性結(jié)合CDH17，內(nèi)化能力強，在多個異種移植模型，尤其是對MMAE或伊立替康耐藥的結(jié)直腸癌細(xì)胞模型中，展現(xiàn)出顯著抗腫瘤活性，已獲美國FDA新藥臨床試驗批件。

橙帆醫(yī)藥的VBC108作為一款靶向CDH17和CLDN18.2的雙特異性ADC，通過獨特設(shè)計降低安全風(fēng)險，提升療效，利用雙靶點協(xié)同機制突破胃腸道癌癥治療瓶頸。臨床前數(shù)據(jù)為其作為治療胃腸道癌癥的一流ADC提供了有力支撐，具備快速臨床轉(zhuǎn)化的核心優(yōu)勢。

博銳生物的BR116利用獨特的CysX?偶聯(lián)平臺，將高度特異性的人源化單抗與創(chuàng)新的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑通過親水性連接子穩(wěn)定偶聯(lián)，DAR值為4。臨床前研究顯示其在食蟹猴中安全性良好，有望成為胃腸道癌癥的有效治療手段，計劃于2025年提交IND申請。

博奧信的BSI-721由全人源化抗CDH17單克隆抗體與MMAE通過可裂解肽鏈偶聯(lián)。臨床前活性數(shù)據(jù)表明，其在CDH17高表達(dá)胃癌模型和中低表達(dá)的胰腺癌模型中，均能顯著抑制腫瘤生長，在不同CDH17表達(dá)水平的胃腸道惡性腫瘤治療上展現(xiàn)出潛力，目前藥代動力學(xué)、毒性和IND申報研究正在進(jìn)行中。

SOTIO Biotech的SOT109由全人源CDH17單克隆抗體通過疏水連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑依沙替康偶聯(lián)。臨床前數(shù)據(jù)顯示CDH17在超90%的結(jié)直腸癌及其他胃腸道癌中高表達(dá)，極具靶點潛力，預(yù)計2026年第二季度提交IND申請。

04

機遇與挑戰(zhàn)并存

盡管CDH17藥物研發(fā)進(jìn)展迅速，但要真正實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，仍需突破多重挑戰(zhàn)，同時也暗藏巨大機遇。

當(dāng)前面臨的核心挑戰(zhàn)集中在兩點：一是“腫瘤異質(zhì)性”問題，不同患者的胃腸道癌細(xì)胞中，CDH17的表達(dá)水平差異較大，部分患者甚至低表達(dá)或不表達(dá)，這意味著需要通過伴隨診斷篩選出“CDH17陽性”患者，才能確保藥物療效；二是“脫靶毒性控制”，雖然CDH17在正常組織中隱匿，但仍有少量表達(dá)，如何進(jìn)一步提高藥物的結(jié)合特異性，避免長期用藥對腸道正常功能的影響，是研發(fā)的關(guān)鍵難點。

不過，CDH17靶向治療的機遇同樣顯著。從臨床需求來看，胃腸道癌患者基數(shù)大，且現(xiàn)有治療方案對晚期患者的療效有限，5年生存率較低，存在巨大的未滿足需求；從技術(shù)層面看，ADC、雙抗等新型藥物技術(shù)的成熟，能進(jìn)一步提升CDH17藥物的療效和安全性——例如，ADC藥物的“旁觀者效應(yīng)”可覆蓋部分CDH17低表達(dá)的癌細(xì)胞，雙抗藥物可同時靶向CDH17與其他腫瘤相關(guān)靶點，實現(xiàn)“協(xié)同殺傷”。

未來，隨著伴隨診斷技術(shù)的普及和藥物研發(fā)的深入，CDH17靶向藥物有望成為胃腸道癌治療的重要組成部分，尤其在晚期、耐藥患者中發(fā)揮關(guān)鍵作用，為患者帶來新的生存希望。

05

結(jié)語

CDH17靶點從基礎(chǔ)研究到藥物開發(fā)，已逐步構(gòu)建起完整的研發(fā)鏈條，為胃腸道癌治療開辟了新路徑。盡管前行之路仍有挑戰(zhàn)，如攻克腫瘤異質(zhì)性、提升藥物特異性等，但現(xiàn)有的研發(fā)成果已讓我們看到曙光。

隨著技術(shù)進(jìn)步與研究深入，相信CDH17靶向藥物將不斷優(yōu)化升級，未來獲批上市后，會給廣大胃腸道癌患者帶來生存希望與生活質(zhì)量的提升，在抗癌征程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，成為腫瘤治療領(lǐng)域的重要支柱。

注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥智網(wǎng)立場，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考資料:

1.Van der Flier LG,Clevers H.Stem cells,self-renewal,and differentiation in the intestinal epithelium[J].Annual Review of Physiology,2009,71:241-260.

2.Li Y,Zhang H,Wang J,et al.CDH17 overexpression promotes proliferation and metastasis of gastric cancer cells via the Wnt/β-catenin signaling pathway[J].Oncology Reports,2022,48(3):1-12.

3.Kim JS,Park JY,Lee JH,et al.CDH17 as a potential therapeutic target for colorectal cancer:association with tumor progression and chemoresistance[J].International Journal of Oncology,2021,59(2):387-398.

4.維志立博、華東醫(yī)藥、宜聯(lián)生物等公司官網(wǎng)公告

“ 小藥說藥知識文庫 ”已落戶知識星球，持續(xù)更新最新生物醫(yī)藥、免疫學(xué)、腫瘤學(xué)相關(guān)知識內(nèi)容，加入可免費下載最新內(nèi)容的精選PPT，加入方法在知識星球APP搜索“ 小藥說藥知識文庫 ”或掃描下方二維碼，小藥邀請你到知識星球一起學(xué)習(xí)！

公眾號已建立“小藥說藥專業(yè)交流群”微信行業(yè)交流群以及讀者交流群，掃描下方小編二維碼加入，入行業(yè)群請主動告知姓名、工作單位和職務(wù)。