百億“藥王”誕生記：烏司奴單抗靠雙靶點狂攬全球銀屑病治療市場

這一針，價值千金。 在醫藥行業，能被稱為“重磅炸彈”的藥物，年銷售額需超過10億美元。而能被稱為“藥王”的，則是鳳毛麟角。 今天，我們要講的主角，上市15年，累計狂攬660億美元，單單2023年一年就為強生貢獻了13.34%的營收 。它就是烏司奴單抗（Ustekinumab）。

歷史的迷霧：從“不潔”詛咒到名人隱痛

你可能很難想象，僅僅是因為皮膚上掉落鱗屑，一個人就會被判“社會性死亡”。

在古希臘到中世紀的漫長歲月里，銀屑病（Psoriasis）是受詛咒的代名詞。因為缺乏認知，古人常把它和可怕的麻風病（Leprosy）混為一談 。希波克拉底口中的“Lopoi”（鱗片），成為了患者身上沉重的枷鎖——隔離、驅逐，甚至迫害 。

直到1841年，費迪南德·馮·海布拉（Ferdinand Von Hebra）正式將銀屑病從麻風病的分類中剝離出來，終結了千年的誤解，確立其為獨立的、非傳染性疾病 。

名人的難言之隱：歷史不僅由大事件構成，更藏在個體的痛苦里。 晚清名臣曾國藩，一生叱咤風云，卻深受“癬疥”折磨。那種鉆心的癢不僅影響政務和睡眠，嚴重的脫屑甚至讓他被民間傳說是“蟒蛇轉世” 。據傳，本杰明·富蘭克林和斯大林也曾是這一頑疾的受害者。

在生物制劑問世前，治療史簡直就是一部“荒蠻試錯史”：

• 18世紀：喝毒蛇肉湯、涂抹氨化汞，不僅沒用，還容易重金屬中毒 。
• 19世紀：流行喝“福勒氏液”（1%亞砷酸鉀），這可是劇毒的砷劑！雖然能暫時壓制癥狀，代價卻是皮膚癌和內臟腫瘤 。
• 20世紀：煤焦油+紫外線。有效是有效，但那個味道惡臭熏天，還要承擔致癌風險 。

直到免疫學的黎明到來，這一切才有了轉機。

免疫學的覺醒與IL-12/23通路的發現

20世紀末，醫學界終于意識到：銀屑病不是簡單的皮膚病，而是一場T細胞介導的自身免疫“內戰” 。

最初，研究人員將目光鎖定在輔助性T細胞1型（Th1）上。Th1細胞分泌干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），被認為是炎癥的主要驅動力。而白細胞介素-12（IL-12），作為誘導初始T細胞向Th1細胞分化的關鍵細胞因子，自然成為了藥物研發的靶點。

然而，科學的發現往往伴隨著意外的驚喜。2000年，Oppmann等人鑒定出一種新的蛋白質亞基p19。令人驚訝的是，這個p19亞基竟然與IL-12的一個亞基——p40——結合，形成了一種全新的細胞因子，即白細胞介素-23（IL-23）。

這簡直是改寫教科書的一刻！

• IL-12是一種異源二聚體，由p40 和 p35 亞基組成。
• IL-23也是一種異源二聚體，由 p40 和 p19 亞基組成。

看懂了嗎？大自然在設計免疫調控網絡時，偷懶用了一個共享的“零件”——p40亞基。 這意味著，如果我們造出一枚針對p40的“導彈”，理論上就能起到“一石二鳥”的效果：既阻斷了IL-12，又按住了IL-23 。

隨著后續研究證實Th17通路在銀屑病發病機制中更為核心的作用，這種雙重阻斷機制被證明具有巨大的治療潛力。烏司奴單抗（Ustekinumab）的故事，正是始于對這一精妙分子結構的破解。

烏司奴單抗作用機制

IL-12/23通路因機制清晰、療效顯著，已成為銀屑病、銀屑病關節炎及克羅恩病等自身免疫性疾病的熱門研發方向，吸引全球藥企競相布局。根據熵醫藥數據庫（https://vip.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz）顯示，截至2025年1月22日，全球靶向IL-12/IL-23信號通路已獲批上市的創新藥共計5款，生物類似藥有7款，具體信息如下表所示：

靶向IL-12/IL-23信號通路已獲批上市的創新藥

首款獲批上市的IL-12/23抑制劑為烏司奴單抗，由美國醫藥巨頭強生公司旗下的楊森制藥公司研發。2009年，烏司奴單抗于美國獲批上市，其初始適應證為中重度斑塊型銀屑病。此后，該藥物陸續獲批用于銀屑病關節炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎等多個適應證。

核心優勢：

• 給藥便利： 維持期每3個月注射一次，極大地提升了依從性。
• 機制獨特： 特異性結合IL-12和IL-23的p40亞基，雙重阻斷信號通路。

行業榮譽：2010-2012年間包攬加拿大、美國及國際蓋倫獎。

中國進程：2017年獲批，是國內首個全人源“雙靶向”IL-12/23抑制劑。2021年正式納入國家醫保目錄。

技術飛躍：全人源抗體的誕生與轉基因小鼠的奇跡

1. 嵌合體的局限與全人源的渴望

在單克隆抗體藥物研發的早期，科學家們面臨著巨大的免疫原性挑戰。最早的鼠源性抗體（Murine antibody，后綴-omab）進入人體后，會被免疫系統識別為異物，從而產生人抗鼠抗體（HAMA）。這不僅會中和藥物療效，還可能引發嚴重的血清病。

為了解決這一問題，技術迭代經歷了人鼠嵌合抗體和人源化抗體。雖然這些技術顯著降低了鼠源成分，但微量的異源蛋白序列仍可能誘發免疫反應。藥物研發的終極目標，是創造出全人源抗體——一種在氨基酸序列上與人體天然抗體完全一致的蛋白質，從而將免疫原性風險降至最低。

2. HuMAb-Mouse?技術：在小鼠體內重建人類免疫系統

有了靶點，還得有武器。烏司奴單抗的誕生，離不開一項諾獎級的黑科技——轉基因小鼠技術（HuMAb-Mouse?）。

早期的抗體藥是鼠源的，打進人體會被免疫系統當成異類排斥 。為了解決這個問題，科學家們干了一件瘋狂的事：他們在大刀闊斧地改造了小鼠的基因組。

• 基因敲除（Knockout）：科學家利用同源重組技術，破壞了小鼠自身的抗體重鏈和輕鏈基因座。這意味著這些小鼠失去了產生鼠源抗體的能力，相當于“清空”了原本的免疫武器庫。
• 轉基因引入（Transgenesis）：隨后，研究人員將包含了人類抗體基因序列的巨大DNA片段（微型基因座，Minilocus）顯微注射到小鼠胚胎中。這些片段包含了編碼人類抗體重鏈（V、D、J區及恒定區）和κ輕鏈的關鍵基因元件。

經過這種改造的小鼠，其B細胞在發育過程中，會利用人類的基因片段進行V(D)J重排。當用特定抗原（如人IL-12）免疫這些小鼠時，它們的免疫系統會像人類一樣運作，經過體細胞高頻突變和親和力成熟，產生高親和力、高特異性的全人源抗體。這不僅規避了體外人源化改造的繁瑣和不確定性，更保證了抗體具有天然的生物學活性和穩定性。

3. CNTO 1275的篩選與誕生

利用HuMAb-Mouse?技術，Centocor的研究人員開始了針對IL-12的抗體篩選。他們使用重組人IL-12免疫轉基因小鼠，從小鼠脾臟中提取B細胞，并與骨髓瘤細胞融合形成雜交瘤。

在成千上萬個雜交瘤細胞株中，研究人員尋找那些能特異性結合IL-12 p40亞基并阻斷其與受體結合的克隆。最終，一個編號為12B75的克隆脫穎而出。它分泌的IgG1κ抗體不僅親和力極高，而且在體外實驗中展現出強大的中和活性。這個分子后來被重新命名為CNTO 1275，也就是今天的傳奇——烏司奴單抗。

烏司奴單抗開發過程示意圖

隨后，經基因測序、翻譯以及抗體氨基酸序列比對工作確認為人源化IgG1κ抗體后，利用電穿孔技術將重、輕鏈基因導入宿主細胞，經篩選確立穩定生產細胞系。最終采用灌注生物反應器進行大規模培養，并從上清液中純化制得成品。

值得注意的是，在研發早期，科學家們主要關注的是阻斷IL-12（Th1通路）。直到后來IL-23被發現，人們才意識到CNTO 1275實際上是一個“雙重抑制劑”。這種基于結構保守性的意外收獲，成為了烏司奴單抗臨床療效卓越的關鍵——它不僅遏制了Th1炎癥，更重要的是，它無意中擊中了當時尚未被完全理解但對銀屑病至關重要的Th17通路（通過阻斷IL-23）。

臨床實證：從皮膚到關節的全面勝利

臨床試驗無疑是烏司奴單抗開發流程中最為關鍵的環節。依據摩熵醫藥全球臨床試驗數據庫信息，自烏司奴單抗首次邁入臨床開發階段至今，在全球范圍內，圍繞該藥物開展的Ⅰ至Ⅲ期臨床試驗共計45項。其中，由強生公司主導的臨床試驗有11項。經過臨床開發并成功獲批上市的適應證共有4個，分別為斑塊狀銀屑病、銀屑病關節炎、克羅恩病以及潰瘍性結腸炎。

1. PHOENIX系列研究：斑塊狀銀屑病

2005年啟動的PHOENIX 1和PHOENIX 2研究，是烏司奴單抗在銀屑病領域的封神之戰。這兩項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗共納入了近2000名中重度斑塊狀銀屑病患者。

• 極高的皮損清除率：研究結果顯示，在第12周，接受45mg或90mg烏司奴單抗治療的患者中，約66%-76%達到了PASI 75（皮損面積和嚴重程度指數改善75%），而安慰劑組僅為3%-4%。隨著治療延續至第24周-28周，療效進一步提升，部分患者甚至實現了PASI 90或PASI 100（皮損完全清除）。這在當時是一個驚人的數據，遠超傳統藥物。
• 給藥便利性的革命：PHOENIX研究最引人注目的不僅僅是療效，更是其給藥方案。與當時主流的TNF-α抑制劑（如依那西普需每周注射，阿達木單抗需每兩周注射）不同，烏司奴單抗在維持期僅需每12周（3個月）注射一次。這種“季度針”的模式極大地提高了患者的生活質量和依從性，讓患者幾乎可以忘卻疾病的存在。
• 長期療效與安全性：PHOENIX 2研究的長期隨訪數據表明，烏司奴單抗的療效在長達5年的時間內未見明顯衰減，且并未出現新的嚴重安全信號。這打破了以往藥物容易產生耐藥性或累積毒性的魔咒。

2. PSUMMIT系列研究：銀屑病關節炎

約30%的銀屑病患者會并發銀屑病關節炎（PsA），這是一種致殘性疾病。PSUMMIT-1和PSUMMIT-2研究旨在評估烏司奴單抗對PsA的療效。

• PSUMMIT-1針對的是未接受過抗TNF治療的患者，結果顯示烏司奴單抗組達到ACR20（美國風濕病學會評價標準改善20%）的比例顯著高于安慰劑組。
• PSUMMIT-2則挑戰了更高難度——納入了大量曾對TNF抑制劑治療失敗的患者。這是一群極難治療的“難治性”患者。結果令人振奮，烏司奴單抗在這一群體中依然展現出了顯著療效，證明了IL-12/23通路是獨立于TNF通路之外的重要致病機制，為那些對TNF抑制劑無應答的患者提供了救命稻草。

3. UNITI與UNIFI研究：腸道炎癥

烏司奴單抗的征途并未止步于皮膚和關節。克羅恩病（CD）和潰瘍性結腸炎（UC）同樣與Th1/Th17通路異常有關。

• UNITI-1/2及IM-UNITI研究（克羅恩病）：證實了烏司奴單抗誘導和維持CD緩解的療效，特別是對于那些對抗TNF藥物失效的患者。2016年，FDA批準其用于CD治療。
• UNIFI研究（潰瘍性結腸炎）：2019年，基于UNIFI研究的積極結果，烏司奴單抗獲批用于UC。研究顯示，單一靜脈輸注誘導后，皮下維持注射可顯著提高臨床緩解率和無激素緩解率。

商業傳奇：百億美元分子的市場征途

1. 從初露鋒芒到重磅炸彈

2009年，烏司奴單抗（商品名：喜達諾）獲得FDA批準上市，從此開啟了它的印鈔機模式 。

2012年，全球銷售額首次突破10億美元。

2018年，銷售額突破50億美元。

2022年，正式突破百億美元大關。

截至2023年底，自喜達諾上市的15年間，其累計銷售額約660億美元，為強生公司創造了極為可觀的經濟效益。

2023年，喜達諾單款產品銷售額在強生公司總營收中占比13.34%。

強生公司烏司奴單抗銷售額占比

2. 喜達諾在全球市場暢銷的原因

在國內，自從2017年獲批并隨后進入醫保，它的銷售額也是火箭式躥升，2023年國內銷售額首次突破11億元人民幣 。

為什么它能這么火？

• 龐大的市場需求（高患病率+長療程）

自身免疫性疾病是全球第二大疾病領域。以銀屑病為例，全球患者超1.25億，加上克羅恩病、潰瘍性結腸炎等龐大群體，且此類慢性病往往需長期甚至終身服藥，奠定了巨大的市場基礎。

• 有利的競爭時機（卡位優勢）

喜達諾作為第二代（靶向IL-12/23）藥物，上市時正值第一代TNF-α抑制劑之后、新一代IL-17/IL-23抑制劑爆發之前。競爭相對緩和的窗口期助其迅速搶占市場，確立了穩固的品牌地位。

• 持續的適應證拓展（生命周期管理）

上市14年間，喜達諾不斷獲批新適應證（包括銀屑病關節炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎及兒童人群），持續覆蓋更廣泛的患者群體，有效延長了產品的生命周期。

• 中國市場的強勁增長（業績爆發）

自2017年和2020年分別獲批銀屑病與克羅恩病適應證后，國內銷售額快速爬坡。依據摩熵醫藥銷售數據庫顯示，自2022年起，其銷售額呈爆發式增長，2023年銷售額首次突破10億元大關（達11.18億元）。

烏司奴單抗國內銷售額

3. IL-12/23抑制劑的最新研究進展

依據摩熵醫藥數據庫的全球藥物研發數據庫數據，截至2025年1月22日，全球范圍內處于研發進程中的IL-12/23抑制劑（涵蓋創新藥以及生物類似藥）總計達172款。其中，已上市12款；申請上市3款（康方生物AK-101、百奧泰BAT-2206、百康/強生BmAb-1200）；臨床三期： 6款（包括強生JNJ-2113、石藥SYSA-1902等）；早期臨床及臨床前： 二期15款，一期22款，臨床前44款。

烏司奴單抗上市后全球靶向IL-12/IL-23信號通路創新藥研發情況

烏司奴單抗上市以來，截至2025年1月22日，全球范圍內靶向IL-12/IL-23信號通路且已獲批上市的創新藥共計4款，其具體信息如下所示：

• 古塞奇尤單抗：同樣出自強生之手。這是全球首個獲批的IL-23抑制劑。頭對頭研究（如ECLIPSE研究）顯示，古塞奇尤單抗在長期皮損清除率（PASI 90）上優于IL-17抑制劑蘇金單抗，且給藥頻率較低。強生推出此藥，實際上是在烏司奴單抗專利到期前進行的完美的自我迭代和市場防御。
• 替瑞奇珠單抗：默沙東原研、康哲引進，針對性地阻斷IL-23。 2018年海外上市，2023年5月獲NMPA批準，為國內首款獲批的IL-23抑制劑。
• 利生奇珠單抗：2019年上市，上市之后，利生奇珠單抗取得了極為優異的銷售成績。業內普遍認為，利生奇珠單抗將成為繼修美樂之后，艾伯維制藥公司培育的第二個百億“藥王”。
• 米吉珠單抗：禮來公司研發。2023年多地上市，國內已申報。差異化布局，首發適應證選擇中重度活動性潰瘍性結腸炎（UC），避開銀屑病激烈競爭。

結語

從希波克拉底時代模糊不清的“Lopoi”，到曾國藩筆下痛苦不堪的“癬疥”，人類在黑暗中摸索了數千年。

烏司奴單抗的成功，不僅僅是強生公司的商業勝利，更是現代醫學發展史的一個縮影。它證明了，當基礎免疫學的突破（發現IL-12/23）、生物工程的飛躍（轉基因小鼠）與臨床開發的精準策略相結合時，絕癥可以變為慢性病，痛苦可以化為過往。

如今，雖然純IL-23抑制劑（如古塞奇尤單抗）正在崛起，專利懸崖也已到來 ，但烏司奴單抗所開創的免疫調節范式，將永遠被銘記。

對于患者而言，無論是原研藥還是生物類似藥，科技進步帶來的紅利，才剛剛開始。