疾病控制率達93%！“癌王”新療法發(fā)布最新臨床數(shù)據(jù)

2026年1月8日至10日，一年一度的美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會（ASCO GI），在美國舊金山莫斯康會展中心如期舉行。作為全球頂級的胃腸道腫瘤學術會議，ASCO GI一直被視為胃腸道腫瘤領域的研發(fā)風向標。

在第二日的議程中，一項針對轉(zhuǎn)移性胰腺導管腺癌（mPDAC）臨床研究數(shù)據(jù)首次公開發(fā)表，引發(fā)了廣泛關注。這項研究圍繞創(chuàng)新藥企Phanes Therapeutics自研的CLDN18.2&CD47雙抗新藥spevatamig展開。雖然只是臨床概念驗證階段的數(shù)據(jù)，spevatamig卻展示出了對抗“癌王”胰腺癌的巨大潛力。

在聯(lián)合經(jīng)典化療方案用于一線治療mPDAC的過程中，spevatamig在安全可控的前提下，極大提升了患者的疾病控制率，延長生存期。更重要的是，spevatamig將有“被詛咒的靶點”之稱的CD47藥物開發(fā)往前推了一步，患者治療期間沒有觀察到嚴重的貧血、中性粒細胞減少癥或血小板減少癥。而此前，嚴重的血液毒性，曾成為不少CD47明星管線臨床開發(fā)的滑鐵盧。

01

“癌王”新藥被驗證

總部位于美國圣地亞哥的Phanes Therapeutics，是一家臨床階段的腫瘤免疫生物技術公司，其自研的核心管線spevatamig，是一種靶向Claudin18.2和CD47的雙抗藥物。2023年3月，為了探索spevatamig改善mPDAC患者預后的可能性，Phanes Therapeutics啟動了多隊列的TWINPEAK研究（NCT05482893）。

現(xiàn)階段，TWINPEAK正在進行II期聯(lián)合擴展和劑量優(yōu)化研究。其中，聯(lián)合擴展隊列包括與化療和/或免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合治療。截至2025年12月12日，已經(jīng)有107例消化道腫瘤患者在美國接受了spevatamig的單藥或聯(lián)合治療。

長期以來，胰腺癌被視為癌中之王，治療手段極其有限，患者五年生存率不及5%。一旦確診胰腺癌，大多患者只能接受全身化療。由于癌癥產(chǎn)生耐藥性和累積毒性，化療僅能帶來短暫獲益。即便是在創(chuàng)新的免疫療法廣泛進入臨床后，“癌王”的治療困境也沒能改善。這是因為，常見的PD-1抑制劑、CTLA-4抑制劑等，屬于靶向“適應性免疫系統(tǒng)”的方法，難以對抗mPDAC這類“冷”腫瘤，并且嚴重不良反應和劑量限制性毒性發(fā)生率高。迄今為止，尚無免疫療法或生物制劑被批準用于mPDAC患者的一線治療。

臨床上，吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇（GnP方案），是治療mPDAC的主流化療方案。在TWINPEAK研究的聯(lián)合治療隊列中，42例患者接受了spevatamig聯(lián)合GnP的多種劑量方案的一線治療。在此次ASCO GI上，Phanes Therapeutics主要展示2 mg/kg spevatamig每周一次給藥聯(lián)合GnP劑量方案的數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)顯示，在2 mg/kg spevatamig每周一次給藥聯(lián)合GnP一線治療mPDAC的15例患者中（n=15），有6例患者達到部分緩解（其中5例已確認，1例待確認）、8例患者疾病穩(wěn)定，疾病控制率為93%（對比關鍵臨床研究中的48%），客觀緩解率為40%。

值得注意的是，在這個劑量方案的研究中，Phanes Therapeutics選擇了與兩項GnP關鍵臨床研究MPACT研究、NAPOLI-3研究疾病相同、基線特征相似的患者，便于直接對比兩種治療方案的療效。數(shù)據(jù)顯示，相比MPACT研究和NAPOLI-3研究中的GnP治療組，本研究中患者的中位無進展生存期由5.5個月和5.6個月，提升至7.3個月，中位總生存期由8.5個月和9.2個月提升至13.2個月。同時，受試患者6個月無進展生存率、6個月總生存率，也由MPACT研究GnP治療組的44%和67%，大幅提升至59%和93%。

換言之，在衡量腫瘤治療效果的主要和次要指標上，spevatamig聯(lián)合GnP的方案均相比現(xiàn)有的化療方案有了明顯的改善。與此同時，研究者在TWINPEAK研究中觀察到了良好的安全性表現(xiàn)，這一點將在后文具體展開。對于確診后生命以月計算的胰腺癌患者而言，一款可能讓總生存期較現(xiàn)有化療延長近一半的藥物，意義不可謂不重大。

目前，spevatamig正處于美國II期與中國II期臨床階段，是全球同靶點藥物中，臨床進度最快的管線。此外，spevatamig的胰腺癌適應癥已經(jīng)進入了FDA的快速審批通道。2022年6月，spevatamig獲FDA胰腺癌孤兒藥資格，2年后又獲轉(zhuǎn)移性Claudin18.2陽性胰腺癌快速通道資格。此番公布的TWINPEAK研究階段性數(shù)據(jù)，是spevatamig走向臨床應用的關鍵一步。

02

源頭上的結構優(yōu)化

Spevatamig能夠相對安全地控制胰腺癌進展，主要得益于其獨特的結構設計。

在靶點選擇上，spevatamig的兩個抗體單臂分別靶向CLDN18.2和CD47。在mPDAC患者的腫瘤細胞上，CLDN18.2和CD47均過表達，這使它們成為該疾病有前景的治療靶點。尤其是可以激活“先天免疫系統(tǒng)”的CD47靶點，在理論上具有強大的療效和臨床前景。

不過，CD47靶向藥物一直飽受血液副作用的限制。2024年，受制于嚴重的副作用，吉利德被迫放棄了斥重金開發(fā)的CD47明星管線magrolimab。數(shù)據(jù)顯示，在magrolimab組患者中，有76.4%經(jīng)歷了與研究藥物相關的3級或以上不良事件，包括中性粒細胞減少癥、貧血、血小板減少癥等血液毒性，遠高于對照組56.4%不良事件的不良事件率。被遺棄magrolimab，成為CD47藥物開發(fā)史上的經(jīng)典轉(zhuǎn)折。

同時，另一個靶點CLDN18.2在胃黏膜表達，導致當CLDN18.2靶向藥物與之結合時會引起惡心和嘔吐。因此，靶向CLDN18.2和CD47作為抗癌治療，需要一種能夠減輕或解決與CLDN18.2相關的胃腸道毒性，以及與CD47相關的血液毒性的策略。

相比傳統(tǒng)的雙抗藥物，spevatamig經(jīng)過了雙重分子設計。

一方面，在抗CD47單克隆抗體的選擇上，Phanes Therapeutics使用了三種具有不同生物學特征的抗CD47單克隆抗體，即與magrolimab類似的PT248、與lemzoparlimab類似的PT246和與眾不同的PT240。

通過系統(tǒng)探索CD47生物學，Phanes Therapeutics選擇了PT240。CD47藥物的高血液毒性，主要是由于CD47在紅細胞、血小板和中性粒細胞上的表達，這些細胞會被CD47靶向藥物激活的單核細胞/巨噬細胞迅速清除。而PT240與腫瘤細胞結合程度高，與紅細胞結合程度小，成為減少血液毒性的關鍵。

另一方面，利用PACbody?和SPECpair?雙特異性抗體技術平臺，Phanes Therapeutics使用來自PT240的抗CD47單臂和抗CLDN18.2抗體的單臂，在IgG1骨架基礎上，構建了雙特異性抗體spevatamig。

與通常具有兩個抗CLDN18.2單臂的許多CLDN18.2靶向藥物不同，spevatamig只有一個抗CLDN18.2單臂，這使其對不表達CD47的胃黏膜的結合較弱，從而可能減少惡心和嘔吐。同理，spevatamig只有一個抗CD47單臂，這使其對不表達CLDN18.2的紅細胞的結合也較弱。因此，spevatamig通過其兩個單臂與癌細胞的高結合能力，在發(fā)揮潛在療效作用的同時，限制了非腫瘤靶向（胃腸道）毒性。

目前，spevatamig設計的臨床概念已經(jīng)得到了數(shù)據(jù)驗證。在TWINPEAK研究納入的107例患者中，單藥治療組未觀察到細胞因子釋放綜合征或劑量限制性毒性。現(xiàn)階段，spevatamig在單藥或聯(lián)合治療中均未達到最大耐受劑量，單藥治療組在研究期間未觀察到≥3級貧血、中性粒細胞減少癥或血小板減少癥治療期間不良事件（TEAE）。

其中，在2 mg/kg spevatamig每周一次給藥聯(lián)合GnP劑量水平，貧血、中性粒細胞減少癥和血小板減少癥的發(fā)生率與關鍵臨床試驗中GnP治療組觀察到的發(fā)生率相當。未發(fā)生≥3級的治療期間的惡心或嘔吐事件，也未發(fā)生因惡心或嘔吐導致的劑量降低或治療中止。未觀察到細胞因子釋放綜合征。這些臨床概念驗證數(shù)據(jù)表明，spevatamig的分子設計減輕了血液毒性并改善了胃腸道耐受性。

目前，>2 mg/kg spevatamig每周一次給藥聯(lián)合GnP的療效數(shù)據(jù)正在成熟，將揭示更高劑量的spevatamig是否可能為mPDAC患者帶來更大的臨床獲益。

盡管只是小樣本的臨床研究，尚不具備統(tǒng)計學上的穩(wěn)定性，在臨床概念驗證中的出色表現(xiàn)，讓spevatamig后續(xù)的大規(guī)模臨床試驗更值得期待。

03

風浪中的CD47靶點或?qū)⑵凭?/strong>

在腫瘤免疫藥物的開發(fā)史上，CD47是一個頗有戲劇性的存在。

通常，腫瘤免疫療法的邏輯，包括激活T細胞來對抗腫瘤的適應性免疫，和激活巨噬細胞來對抗腫瘤的先天免疫。目前，針對適應性免疫的代表性靶點PD-1，已經(jīng)有大量藥物投入臨床應用；而針對先天免疫的代表性靶點CD47，藥物開發(fā)卻深陷泥潭。

理論上，CD47藥物是比大眾熟悉的PD-1抑制劑更強的腫瘤免疫藥，因為前者可以激活先天免疫和適應性免疫雙重抗癌機制，后者則只依靠適應性免疫。此外，CD47在細胞表面廣泛表達，理論上講，靶向CD47的免疫藥物在腫瘤患者中的應答率也會更高。

2020年前后，CD47靶點這種更強大的腫瘤免疫邏輯，吸引了大批制藥企業(yè)踴躍開發(fā)新藥，其中不乏吉利德、輝瑞等跨國藥企。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計，全球有超60個以CD47為靶點的在研新藥管線。預計到2030年，全球CD47/SIRPα靶向療法市場規(guī)模將達126億美元。

2020年3月，吉利德以49億美元收購Forty Seven，將明星資產(chǎn)為CD47單抗magrolimab收入囊中，這是CD47領域迄今為止金額最大的收購案。彼時，magrolimab 聯(lián)合阿扎胞苷用于治療急性髓系白血病的I/II期數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率達到64%，瞬間點燃行業(yè)的開發(fā)熱情。同年9月，艾伯維與國內(nèi)Biotech天境生物達成合作，以1.8億美元首付款和2000萬美元里程碑付款的對價，獲得天境生物CD47靶點藥物lemzoparlimab的部分權益。

CD47領域的另一起著名收購案發(fā)生在吉利德交易的次年。2021年11月，輝瑞以22.6億美元收購Trillium Therapeutics，獲得兩款CD47靶向藥物maplirpacept和ontorpacept。其中，maplirpacept為IgG4的Fc區(qū)域與SIRPα的融合蛋白藥物，ontorpacept為IgG1的Fc區(qū)域與SIRPα的融合蛋白藥物，曾在淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的I/II期臨床研究中，顯示可控的安全性與初步療效。

在這期間，風險投資機構也紛紛下場，試圖搶占CD47賽道的先機。比較具有代表性的交易包括高瓴資本自C輪后多次加碼信達生物，為其CD47管線IBI188的臨床前研究和IND申報提供資金支持。根據(jù)動脈橙數(shù)據(jù)庫，自2020年以來，有超100億一級市場資金流入與CD47靶點相關的創(chuàng)新藥項目。

隨后，CD47開發(fā)的壞消息卻接踵而至。除了前文提到的吉利德全面放棄magrolimab的開發(fā)外，2023年9月，天境生物與艾伯維的合作協(xié)議終止，宣告了兩家公司在CD47靶點開發(fā)藥物的失敗。2025年6月，輝瑞宣布maplirpacept治療復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤的II期研究因患者招募困難終止，此前ontorpacept已悄然從管線中消失。

當然，制藥界并沒有完全放棄CD47靶點?；诜肿咏Y構優(yōu)化、腫瘤微環(huán)境激活、靶點協(xié)同等思路，CD47管線不斷被優(yōu)化。眼下，開發(fā)第二代，甚至第三代CD47管線，成了新的熱潮。不過，這些優(yōu)化措施大多處于早期驗證階段。

而spevatamig率先公布的臨床概念驗證數(shù)據(jù)顯示，通過顯著降低血液不良事件，靶向CD47先天免疫治療mPDAC的探索被推向了關鍵里程碑。Spevatamig也有潛力成為首個針對實體瘤適應癥的先天免疫靶向藥物。

從某種意義上講，spevatamig不止為胰腺癌患者提供了一個新的治療選擇，更代表了一種研發(fā)思路的有效驗證，即通過頂尖的抗體工程學智慧，將生物學上已知的“致命誘惑”，轉(zhuǎn)化為臨床上“安全有效”的利器。

04

在ASCO GI上，Phanes Therapeutics還提到一個幾乎被忽略的數(shù)據(jù)，spevatamig對CLDN18.2靶點表達水平只需要10%，遠低于許多其他CLDN18.2靶向療法的要求。這意味著，spevatamig可覆蓋潛在約85%的mPDAC患者。對于晚期腫瘤患者而言，藥物的廣譜有效性，至關重要。

此外，作為一種免疫療法，spevatamig的可聯(lián)合性和差異化的作用機制、卓越的安全性，使其不單能作為現(xiàn)有標準化療的“增效器”，更可能成為未來靶向與免疫聯(lián)合療法的核心樞紐，成為更多腫瘤創(chuàng)新治療方案（如KRAS抑制劑）的理想搭檔。

從更長遠的視角看，一款具有平臺屬性的抗腫瘤藥物，可能成為改變治療思路的基石。

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