Cell?Rep丨揭示“病毒?miRNA–STING”軸作為免疫逃逸與裂解再激活的重要分子基礎(chǔ)

Kaposi 肉瘤相關(guān)皰疹病毒（ KSHV ）是導(dǎo)致 Kaposi 肉瘤和原發(fā)性滲出性淋巴瘤等多種腫瘤的致癌病毒，在免疫受損人群中危害尤為突出。宿主先天免疫中的 cGAS–STING DNA 識(shí)別通路，是監(jiān)視病毒 DNA 并誘導(dǎo) I 型干擾素應(yīng)答的關(guān)鍵防線。然而， KSHV 如何在潛伏期精確壓制 STING 信號(hào)、從而逃避免疫監(jiān)視，一直缺乏直接的分子證據(jù)。

近日，佛羅里達(dá)大學(xué)馬喆團(tuán)隊(duì)在Cell Reports發(fā)表研究論文KSHV miRNAs target STING to evade innate immunity and facilitate KSHV lytic reactivation from latency。研究系統(tǒng)解析了KSHV編碼miRNA對(duì)STING的直接調(diào)控機(jī)制，證明病毒miRNA通過(guò)靶向STING1 mRNA抑制其翻譯，從而整體下調(diào)cGAS–STING先天免疫通路，并促進(jìn)病毒從潛伏向裂解周期的轉(zhuǎn)換。該工作揭示了一條“病毒miRNA–STING”軸作為免疫逃逸與裂解再激活的重要分子基礎(chǔ)。

作者首先整合 qCLASH 、 PAR ? CLIP 和 HITS ? CLIP 等多種高通量 mi RNA - RNA 互作數(shù)據(jù)集，在 KSHV 感染細(xì)胞中篩選出多條可能直接結(jié)合 STING1 轉(zhuǎn)錄本的病毒 miRNA ，包括 miR ? K12 ? 3 ? 5p 、 ? 6 ? 3p 、 ? 7 ? 3p 、 ? 10a ? 3p 和 ? 11 ? 3p 。進(jìn)一步的熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)表明，其中 miR ? K12 ? 6 ? 3p 、 ? 7 ? 3p 和 ? 11 ? 3p 能通過(guò)其預(yù)測(cè)結(jié)合位點(diǎn)顯著抑制 STING1 3’UTR / CDS 驅(qū)動(dòng)的報(bào)告活性，證實(shí)其對(duì) STING1 mRNA 具有直接靶向作用。

在內(nèi)皮細(xì)胞模型中，外源表達(dá)上述 KSHV miRNA 會(huì)降低內(nèi)源性 STING 蛋白水平，并在 STING 激動(dòng)劑（ diABZI ）刺激時(shí)削弱下游 TBK1 、 IRF3 磷酸化以及干擾素刺激基因（ ISG ）表達(dá)，而 STING1 mRNA 水平變化不大，提示主要通過(guò)翻譯抑制介導(dǎo)。相反，在 iSLK.BAC16 潛伏感染模型中，刪除對(duì)應(yīng) miRNA 可顯著上調(diào) STING 蛋白與 ISG 表達(dá)，并在化學(xué)誘導(dǎo)再激活時(shí)延遲 KSHV 裂解程序的啟動(dòng)和裂解基因的整體轉(zhuǎn)錄，說(shuō)明病毒 miRNA 介導(dǎo)的 STING 下調(diào)是促進(jìn)裂解再激活的關(guān)鍵步驟。

該研究提出， KSHV 在潛伏期高度表達(dá)的病毒 miRNA ，通過(guò)多位點(diǎn)、部分非經(jīng)典方式直接結(jié)合 STING1 轉(zhuǎn)錄本，在不必完全清除 STING 的前提下“壓低通路增益”，從而持續(xù)削弱 cGAS–STING 介導(dǎo)的先天免疫感應(yīng)，為病毒維持潛伏與順利進(jìn)入裂解期創(chuàng)造免疫豁免環(huán)境。同時(shí)，作者也指出，這些 miRNA 還可能具有其他靶點(diǎn)，人源 miRNA 對(duì) STING 與 KSHV 再激活的調(diào)控也有待進(jìn)一步系統(tǒng)解析。

總體而言，本工作從病毒非編碼 RNA 視角揭示了 KSHV 逃避免疫監(jiān)視的新機(jī)制：多個(gè)病毒 miRNA 協(xié)同直接抑制 STING 翻譯，削弱 cGAS – STING 先天免疫軸并促進(jìn)裂解再激活。該“ miRNA-STING ”調(diào)控網(wǎng)絡(luò)為理解腫瘤相關(guān)皰疹病毒的免疫逃逸策略提供了重要線索，也為未來(lái)基于 STING 通路的抗病毒與抗腫瘤干預(yù)策略提供了新的分子靶點(diǎn)和理論基礎(chǔ)。

原文鏈接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2211-1247(25)00512-1

制版人：十一

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