四川大學華西醫院最新Cell論文：揭開液-液體相分離抑制食管鱗癌的新機制，提出相分離靶向療法

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

探索食管鱗狀細胞癌（ESCC）的靶向治療策略仍面臨挑戰。盡管液-液相分離（LLPS）的作用機制及治療應用研究日益受到關注，但其與 ESCC 的關聯，目前尚不明確。

2025 年 12 月16 日，四川大學華西醫院姜昊教授、楊錦林教授、楊麗教授、David J Kerr教授、柯博文教授作為共同通訊作者，在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Targeting TFAP2β condensation suppresses the development of esophageal squamous cell carcinoma 的研究論文。

該研究改進了微量臨床樣本的ATAC-seq技術方案，首次揭示了轉錄因子TFAP2β是食管鱗狀細胞癌（ESCC）中的關鍵下調轉錄因子。TFAP2β 通過細胞核內相分離凝聚體結合 ZNF131 的啟動子，進而抑制其表達并阻止 ESCC 進展。該研究還發現另外兩個關鍵下調轉錄因子 NFIX 和 ID4 可被招募至 TFAP2β 凝聚體中，協同結合靶標基因，提示了液-液體相分離（LLPS）可能是 ESCC 轉錄調控的典型特征。研究團隊還通過虛擬篩選，獲得小分子化合物A6，其可通過調控內在無序區（IDR）構象變化增強 TFAP2β 通過相分離形成凝聚體，在細胞、小鼠及患者來源類器官（PDO）模型中均展現出特異性抑制 ESCC 的效果。

這項研究不僅揭示了 LLPS 介導的轉錄調控新機制，更為 ESCC 治療提供了潛在新策略。

食管癌（EC）主要由食管鱗狀細胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）兩種類型構成。其中，ESCC 約占全部食管癌病例的 90%，是全球范圍內致死率極高的惡性腫瘤。拷貝數改變、結構重排和體細胞突變是參與 ESCC 癌變過程的三大基因組異常。此外，表觀遺傳重編程也是 ESCC 的重要特征之一。DNA 甲基化、組蛋白修飾和染色質重塑共同調控基因轉錄過程并影響 ESCC 的發展。與此同時，轉錄調控因子（包括轉錄因子、輔因子蛋白、增強子/啟動子/絕緣子等順式元件）以及染色質調控因子，共同介導了 ESCC 中的轉錄失調和遺傳變異。然而，ESCC 早期階段的全局染色質可及性重塑及其具體轉錄機制，至今尚未明確。

內鏡下切除術是治療早期食管鱗狀細胞癌（EESCC）的首選方案，但其侵入性的特點會導致患者不適以及嚴重并發癥。對于復發或轉移性 ESCC，手術切除、放療和化療是臨床主要治療手段。然而，由于療效有限及伴隨的副作用（包括疲勞、虛弱、疼痛、惡心嘔吐、呼吸困難和骨髓抑制），治療效果往往不盡如人意。

鑒于食管鱗狀細胞癌（ESCC）不同階段存在的治療局限性，探索個性化和靶向療法成為實現最佳療效的關鍵焦點。但目前大多數食管癌靶向治療藥物主要針對食管腺癌（EAC），針對 ESCC 的靶向藥物研究仍相對匱乏，且現有的 ESCC 靶向藥物均屬于跨癌種廣譜療法，普遍存在療效欠佳和嚴重不良反應的局限性。接受這些藥物治療的 ESCC 患者五年總體生存率仍處于較低水平。因此，開發針對 ESCC 的特異性靶向治療方案，顯得尤為迫切。

液-液相分離（LLPS），通過促進細胞內區室化，參與多種生理病理功能，并與多種生物過程及疾病相關。近期研究也發現，LLPS 與胃腸道腫瘤發展存在關聯。但 LLPS 與食管鱗狀細胞癌（ESCC）之間的關聯仍較模糊。多項研究表明，轉錄因子（TF）可通過形成相分離凝聚體與不同 DNA 片段相互作用，從而調控多種基因表達。但轉錄因子是否以及如何通過 LLPS 機制調控 ESCC 的發展，目前仍屬未知領域。

在這項最新研究中，研究團隊臨床采集了 28 例早期食管鱗狀細胞癌（EESCC）患者的配對食管活檢樣本，包括癌旁組織（P）、侵犯黏膜層的癌組織（Tm）和侵犯黏膜下層的癌組織（Tsm）。

研究團隊首先解決了從食管鱗狀細胞癌（ESCC）病理組織生成 ATAC-seq（轉座酶可及染色質測序）文庫成功率低的技術難題。通過改進酶切法制備文庫，使 ESCC 及其他胃腸道腫瘤的建庫成功率提升至 80% 以上。

通過整合 ATAC-seq 與 RNA-seq 分析，研究團隊鑒定出轉錄因子 AP-2β（TFAP2β）作為關鍵腫瘤抑制因子，可調控細胞增殖、遷移、侵襲和凋亡，并可能成為 EESCC 的潛在預后生物標志物。

TFAP2β 在細胞核內表現出相分離凝聚特性，該功能由其內在無序區（IDR）中保守的帶正電氨基酸殘基調控。通過染色質免疫沉淀測序（ChIP-seq）與 RNA-seq 聯合分析，研究團隊發現，TFAP2β 凝聚體可結合下游靶標 ZNF131 的啟動子區域，抑制其表達，進而阻止 ESCC 發展。

此外，另兩個關鍵下調轉錄因子——核因子 IX（NFIX）和 DNA 結合抑制因子-4（ID4）——被招募至 TFAP2β 凝聚體中，協同增強其 DNA 結合能力。這些數據表明，液-液相分離（LLPS）可能普遍介導食管鱗狀細胞癌（ESCC）的轉錄調控。

研究團隊進一步進行了靶向相分離機制的虛擬藥物篩選，發現了小分子化合物A6能夠促進 TFAP2β 凝聚，并在 ESCC 細胞、小鼠模型及患者來源類器官中發揮抗腫瘤功能，且其對正常食管細胞影響較小，由此開辟了一種具有 ESCC 治療潛力的靶向相分離新策略。

總的來說，這項研究不僅揭示了 TFAP2β 相分離在 ESCC 發生發展中的關鍵作用，還首次提出了針對轉錄因子相分離的 ESCC 治療策略，為 ESCC 的治療提供了全新思路。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01315-7