清華大學最新Cell論文：米達/郭增才合作開發胚胎小鼠活體成像技術，實時直播胚胎大腦發育

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

哺乳動物的大腦包含多種神經元和免疫細胞類型，這些細胞會因不同的細胞外環境而表現出動態的運動。然而，技術上的限制使得在活體中研究發育中大腦的復雜細胞運動變得困難。

而現在，一項來自清華大學的新技術——IMEE，讓我們得以直觀的長時間觀察大腦構建過程中細胞之間的精密互動， 就像觀看一場生命初始的“細胞華爾茲”，讓活體胚胎大腦中的細胞之舞首次盡收眼底。

2025 年 12 月 16 日，清華大學生命科學學院米達團隊與清華大學基礎醫學院郭增才團隊合作（博士生龍真、于永震和賀辰祎為論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Intravital observation of neuronal and immune cell dynamics in the developing mammalian brain（哺乳動物發育大腦中神經元與免疫細胞動態的活體觀察）的研究論文。

該研究開發了一種高穩定性、多視角、長時程的胚胎小鼠宮內活體成像技術——IMEE（intravital imaging of externally immobilized embryos），首次在體闡明了胚胎小鼠大腦皮層內抑制性神經元與血管網絡及小膠質細胞之間的動態互作模式。該研究還為神經發育性疾病模型小鼠中神經元遷移異常提供了全新在體證據，同時解析了胚胎免疫細胞在響應環境壓力時的動態行為模式。

這項工作突破了傳統胚胎神經成像的技術瓶頸，為解析大腦發育過程中的神經-血管-免疫系統互作機制與協同發育機制開辟了全新研究范式，凸顯了胚胎活體成像技術在神經科學與腦疾病研究中的重要價值。

技術破壁，打開生命黑箱

大腦發育是生命科學中最復雜的過程之一。數百億個神經元必須在正確的時間到達正確的位置，任何失誤都可能導致嚴重的精神疾病或神經系統障礙。

然而，長期以來，研究大腦發育面臨一個技術瓶頸：如何在活體胚胎中觀察細胞行為？傳統方法需要將組織取出在體外觀察，但這如同把魚撈出水面觀察其游泳姿態，無法反映真實情況。

IMEE（intravital imaging of externally immobilized embryos）技術的關鍵在于其設備包含一個環形固定器和水循環系統，能夠維持胚胎在羊水中的自然環境，同時保持與母體的連接，結合雙光子顯微成像，讓胚胎在成像過程中保持正常發育狀態。

這一創新解決了以往活體成像技術的多個痛點：不穩定、視野受限、操作復雜。通過這一技術，研究人員能夠對 E10.5 至 E16.5 的小鼠胚胎大腦進行長達 8 小時以上的連續觀察，而不會影響胚胎的正常發育。

神經元遷移，一場精心編排的旅行

利用 IMEE 技術，研究團隊首次在活體胚胎中觀察到了大腦皮層神經元的不同遷移模式。興奮性神經元主要呈現三種運動方式：在多極遷移（multipolar migration）模式下，它們像海葵一樣不斷伸縮細胞突起；在位移運動（locomotion）模式下，它們沿著放射狀纖維緩慢爬行；而在胞體轉運（somal Translocation）模式下，它們沿著引導過程快速前進。不同遷移模式的切換速度差異顯著，更令人驚訝的是，某些神經元在旅行過程中會根據環境需要切換遷移模式。

抑制性神經元（中間神經元）的遷移則展現出更加復雜的行為。它們從大腦腹側產生后，需要經過長距離遷徙才能到達大腦皮層。研究發現，這些神經元沿著兩條主要路徑遷移：邊緣帶（MZ）和腦室下區（SVZ）。MZ 路徑的神經元運動方向更加隨機；而 SVZ 路徑的神經元則排列有序，方向一致。

細胞社交，大腦中的精密互動

神經元在遷移過程中并非孤軍奮戰，它們與周圍環境中的其他細胞有著頻繁的“互動”。

研究團隊發現，遷移中的神經元會與血管系統發生三種不同類型的接觸：末端接觸 1 型（接觸后引導分支收縮）、末端接觸 2 型（接觸后引導分支分叉）和突起接觸（沿血管表面滑動）。當神經元與血管接觸時，它們的遷移速度會顯著減慢，并且運動方向會發生偏轉，這可能是細胞在復雜環境中導航的重要機制。

類似地，神經元也會與大腦中的免疫細胞——小膠質細胞進行“交流”。當神經元的引導過程與小膠質細胞接觸后，會觸發引導過程的收縮和重新定向，從而改變神經元的遷移路徑。

這些細胞間的互動不僅僅是簡單的物理接觸，還涉及復雜的分子信號對話。研究團隊發現，EphA4/ephrinB 信號通路在調控神經元與血管的互動中發揮關鍵作用。當這一通路被阻斷時，神經元失去對血管的“避讓”能力，甚至出現纏繞血管的不正常行為。

免疫哨兵，大腦的守護者

小膠質細胞是大腦中的常駐免疫細胞，被譽為“大腦的守護者”。在胚胎期，這些細胞就已經開始履行其職責。

研究顯示，胚胎中的小膠質細胞根據其與血管的關系可分為兩類：血管關聯的小膠質細胞（CAM）和實質小膠質細胞（PCM）。盡管兩者數量相當，但 PCM 具有更高的過程運動性，能更積極地掃描周圍環境。

當大腦皮層受損時，小膠質細胞會以平均 2.3μm/分鐘的速度向損傷部位聚集，最快速度可達 10.8μm/分鐘。更令人驚嘆的是，當研究團隊在胚胎大腦中制造微小損傷后，距離損傷部位 350μm 以內的小膠質細胞會在短時間內被招募到損傷部位。這些細胞會改變形態，伸出引導過程，向損傷部位快速遷移。

到達損傷部位后，小膠質細胞變得更為“安靜”，過程縮短、運動性降低，轉變為激活狀態，開始執行修復功能。同時，循環系統中的單核細胞也會通過血管和腦脊液快速進入中樞神經系統，參與免疫應答。

技術展望，打開發育生物學新窗口

IMEE 技術的價值不僅在于它解決了當前神經發育研究中的關鍵問題，更在于它為未來研究提供了強大平臺。

這項技術兼容多種遺傳標記和操作工具，例如轉基因小鼠、宮內電轉染、藥物干預等，使其成為一個多功能的研究平臺。這意味著科學家可以利用IMEE研究各種發育缺陷和疾病模型，為理解人類病理提供重要線索。

這項突破不僅讓我們見證了生命最初的細胞舞蹈，更為未來醫學研究打開了一扇全新窗口。未來，我們或可實時觀察各種遺傳或環境因素如何影響大腦發育，為相關疾病的早期診斷和干預提供新見解。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01313-3