STM |?Joseph C. Wu團隊揭示mRNA疫苗相關心肌損傷關鍵機制

COVID-19 mRNA疫苗展現了卓越的防護效力并為終結大流行做出了關鍵貢獻。然而，疫苗在極少數人群（尤其年輕男性）中可能誘發非感染性心肌炎，這一罕見但值得關注的安全性信號，成為推動mRNA技術更安全、更廣泛應用所必須克服的科學挑戰。弄清這一特殊不良反應的機制，不僅是完善當前疫苗安全體系的需要，也將為下一代mRNA疫苗乃至整個核酸藥物平臺的風險評估與防控提供關鍵依據。

2025年12月10日，來自斯坦福大學心血管研究所的Joseph C. Wu教授領導的研究團隊，在Science Translational Medicine上發表了一項題為

Inhibition of CXCL10 and IFN-γ ameliorates myocarditis in preclinical models of SARS-CoV-2 mRNA vaccination

為了深入探究mRNA疫苗引發的心肌炎背后的生物學機制，斯坦福團隊采用了多管齊下的研究策略：他們重新分析了接種者及心肌炎患者的臨床血液數據，利用人類誘導多能干細胞（iPSC）分化的心肌細胞、巨噬細胞和內皮細胞構建了精密的體外模型，并建立了能模擬疫苗心臟效應的小鼠模型。

研究發現，接種mRNA疫苗（無論是來自Pfizer的BNT162b2還是來自Moderna的mRNA-1273）后，會觸發一個特定的細胞因子級聯反應。巨噬細胞作為先鋒，在感知疫苗mRNA后大量釋放一種名為CXCL10的趨化因子。CXCL10的主要功能是“招募援軍”，它將T細胞募集并激活。被激活的T細胞隨即釋放出另一種強大的炎癥因子—IFN-γ。IFN-γ反過來又進一步刺激巨噬細胞產生更多CXCL10，形成一個自我放大的炎癥循環，導致這兩種關鍵因子在血液中短期激增。

研究證實，正是這股CXCL10和IFN-γ的“細胞因子風暴”直接攻擊了心臟。在疫苗接種后的小鼠中，同時注射這兩個炎癥因子的中和抗體可以有效阻止疫苗引起的心臟損傷。此外，在iPSC來源的心肌細胞中，它們會導致心肌收縮力下降、節律紊亂，并釋放出心肌應激標志物NT-proBNP。更關鍵的是，它們激活了心肌細胞內的“免疫蛋白酶體”，這個系統本用于清除異常蛋白，但過度激活時會錯誤地降解心肌細胞的結構蛋白（如肌球蛋白等），直接損害心臟的基本功能單元。在小鼠中注射這兩種細胞因子足以快速引起心肌損傷標志物升高和心臟免疫細胞浸潤。

基于臨床數據中明顯的性別差異（男性風險更高），研究團隊推測雌激素信號通路可能具有保護作用。他們測試了雌二醇和一種具有雌激素樣作用的植物化合物——大豆苷元。結果令人振奮：大豆苷元展現出卓越的保護效果。在細胞層面，它能顯著抑制CXCL10和IFN-γ誘導的炎癥基因表達和免疫蛋白酶體活化，保護心肌細胞的收縮功能。在動物層面，口服大豆苷元預處理的小鼠，在接種疫苗或直接注射細胞因子后，其心肌損傷標志物升高幅度顯著降低，心臟中的炎癥細胞浸潤也明顯減少。最重要的是，大豆苷元的保護作用并未削弱疫苗激發機體產生抗SARS-CoV-2 Spike蛋白抗體的能力，這意味著它在減輕副作用的同時，保全了疫苗的核心保護效力。

這項研究的意義深遠。它不僅清晰地描繪了mRNA疫苗相關心肌損傷的獨特分子路徑（以CXCL10/IFN-γ軸為核心，區別于傳統病毒性心肌炎），為監測和診斷提供了潛在的生物標志物，更重要的是，它提出了一個切實可行的預防性干預思路。大豆苷元作為一種口服、安全的膳食補充劑成分，展現出成為高風險人群（如特定青少年男性）預防性用藥的潛力。隨著mRNA技術平臺飛速拓展至癌癥免疫治療、遺傳病治療等更廣闊領域，這項研究成果為確保未來各類mRNA療法的安全性奠定了至關重要的科學基礎。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adq0143

制版人： 十一

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