Science子刊：清華大學(xué)喻國(guó)燦團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)新型mRNA-LNP療法，治療脂肪肝及相關(guān)肝癌

撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）是肝細(xì)胞癌（HCC）的主要誘因，由于代謝壓力導(dǎo)致的異常免疫微環(huán)境，其治療頗具挑戰(zhàn)性。然而，目前尚無(wú)針對(duì) MAFLD 肝臟微環(huán)境重塑的有效藥物療法。

近日，清華大學(xué)喻國(guó)燦團(tuán)隊(duì)聯(lián)合浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院章琦團(tuán)隊(duì)，在 Science 子刊Science Translational Medicine上發(fā)表了題為：Metabolism-programming mRNA-lipid nanoparticles remodel the immune microenvironment to improve immunotherapy against MAFLD 的研究論文。

該研究開(kāi)發(fā)了一種維生素 E 功能化的 LNP——Def-LNP，用于遞送編碼T 細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）的 mRNA，以重新編程肝臟 STAT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時(shí)不刺激氧化應(yīng)激。在多個(gè)哺乳動(dòng)物臨床前模型中，使用 Def-LNP 遞送 TCPTP mRNA 改善了脂肪性肝炎和代謝及免疫平衡，并減少了肝細(xì)胞癌的進(jìn)展。

這項(xiàng)研究表明，用于對(duì)抗氧化應(yīng)激的工程化 LNP 策略可使 mRNA 療法在肝臟中的遞送更有效，并將 TCPTP 定位為 MAFLD 及相關(guān)肝細(xì)胞癌的潛在療法。

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）是全球重大健康負(fù)擔(dān)，涵蓋了從單純性脂肪變性、代謝障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）到肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）等各類肝臟病癥。

基于 mRNA 的蛋白質(zhì)替代療法為實(shí)現(xiàn)原位蛋白質(zhì)表達(dá)以支持肝臟微環(huán)境提供了途徑，并有望徹底改變 MAFLD 及其相關(guān)肝細(xì)胞癌的治療模式。要達(dá)到令人滿意的療效，需要持續(xù)且高濃度地表達(dá)功能性蛋白質(zhì)；然而，重復(fù)給藥可能會(huì)導(dǎo)致免疫耐受，從而降低治療效果。因此，開(kāi)發(fā)能夠?qū)崿F(xiàn)持續(xù)高濃度蛋白質(zhì)表達(dá)的 mRNA 療法至關(guān)重要。此外，在慢性疾病中，mRNA 療法可能會(huì)引發(fā)先天免疫反應(yīng)，從而削弱治療效果。因此，開(kāi)發(fā)具有高生物相容性和高效性的遞送系統(tǒng)是充分發(fā)揮 mRNA 療法在治療這些棘手肝臟疾病方面變革潛力的關(guān)鍵一步。

T 細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）作為 STAT 信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)樞紐，使其成為 MAFLD 頗具前景的治療靶點(diǎn)。然而，TCPTP 的治療潛力受到其活性狀態(tài)難以成藥的限制，其活性狀態(tài)容易在氧化微環(huán)境中被氧化為功能失調(diào)變體，尤其是在 MAFLD 的肝臟中。

為了對(duì)抗TCPTP的氧化并應(yīng)對(duì)復(fù)雜的肝臟微環(huán)境，研究團(tuán)隊(duì)在設(shè)計(jì)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）時(shí)加入了維生素 E（其作為一種廣為人知的抗氧化劑，在 MAFLD 的治療中已證實(shí)具有顯著療效），以增強(qiáng)基于 mRNA 的蛋白質(zhì)替代療法的效果。

具體而言，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)輔助脂質(zhì)庫(kù)，以確定一種維生素 E 來(lái)源的磷脂酰膽堿（VEPC），并采用正交篩選來(lái)確定最佳成分，將其用于制備新型 LNP 制劑——Def-LNP。

在臨床前模型中，Def-LNP能夠有效改善肝臟氧化微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)靶 mRNA 在肝細(xì)胞中的持續(xù)局部表達(dá)，其效果優(yōu)于市售的 FDA 批準(zhǔn)的 LNP 配方。研究團(tuán)隊(duì)還在包括小鼠、豬和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物在內(nèi)的多種哺乳動(dòng)物模型中，對(duì) Def-LNP 的體內(nèi)遞送效率、穩(wěn)定性和生物安全性進(jìn)行了驗(yàn)證。

通過(guò)臨床樣本，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) TCPTP 與 MAFLD 的發(fā)病機(jī)制之間存在顯著相關(guān)性。給 MAFLD 小鼠施用 Def-LNP 遞送的 TCPTP mRNA（Def-LNP@mRNATCPTP），可抑制肝細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而實(shí)現(xiàn)肝臟代謝重編程和免疫重構(gòu)，這是傳統(tǒng)基于 mRNA 的蛋白質(zhì)替代療法所明顯缺乏的特性。

在臨床前模型中，Def-LNP@mRNATCPTP 的給藥成功消除了脂肪性肝炎，阻止了肝癌的發(fā)生，并提高了肝細(xì)胞癌（HCC）對(duì)癌癥疫苗和免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的治療響應(yīng)。

總的來(lái)說(shuō)，Def-LNP@mRNATCPTP 代表了一種針對(duì)代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）及其相關(guān)肝細(xì)胞癌（HCC）的潛在治療策略，有望為肝細(xì)胞癌和代謝性肝病的免疫治療提供新模式。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adv2293