NEJM：1.8 萬名受試者的答案：mRNA 流感疫苗與傳統滅活疫苗的真實差別

2025年11月20日，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）在線刊發了一項由輝瑞團隊主導的Ⅲ期隨機對照試驗，題為Efficacy, Immunogenicity, and Safety of Modified mRNA Influenza Vaccine，把“流感疫苗還能不能做得更好，mRNA 真的有優勢嗎？”這個老問題，擺在了真實流行季的大樣本人群數據面前。研究在美國、南非和菲律賓共納入 1.8 萬余名 18–64 歲成年人，將一支四價“改良核苷酸 mRNA（modRNA）流感疫苗”與目前常規使用的四價滅活疫苗正面 PK：在 2022–2023 流感季，這支 mRNA 疫苗在預防實驗室確診的流感樣疾病方面，相對傳統滅活疫苗的保護提升達 34.5%，對 A/H3N2 和 A/H1N1 兩個主流毒株的抗體和 T 細胞應答也更強，同時伴隨更高比例但大多為輕中度、短暫的局部疼痛、發熱和乏力等反應。在新冠之后，“mRNA 會不會也接管季節性流感疫苗？”不再只是技術想象，而開始有了循證答案——接下來，就借這篇 NEJM 原始研究，看看下一代流感疫苗到底“值不值”。

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摘要

背景：盡管已經使用了獲批的流感疫苗，流感仍然是重要的健康負擔。在一項 1–2 期試驗中，核苷修飾信使 RNA（nucleoside-modified messenger RNA，modRNA）流感疫苗已顯示出針對流感的良好免疫原性和可接受的安全性特征。

方法：在這項 3 期試驗中，我們將 18～64 歲的健康成年人隨機分配，于 2022–2023 年流感季在美國、南非和菲律賓接種四價 modRNA 流感疫苗（modRNA 組）或一款已獲批的四價滅活流感疫苗（對照組）。主要終點為相對有效性，定義為接種 modRNA 疫苗后至少 14 天起，與對照疫苗相比，發生與流感樣疾病相關的、經實驗室確診流感的受試者比例的降低，并對其進行非劣效性和優效性分析。通過血凝抑制（hemagglutination-inhibition，HAI）試驗來評估免疫原性。我們在接種后 7 天內評估反應原性，在接種后 1 個月內評估不良事件，在接種后 6 個月內評估嚴重不良事件。

結果：共納入 18,476 名參與者，modRNA 組 9225 人，對照組 9251 人，并被納入安全性分析。在可評估主要終點的參與者中，與對照疫苗相比，modRNA 疫苗接種后至少 14 天起至流感季結束期間，實驗室確診流感樣疾病的病例發生率相對降低為 34.5%（相對疫苗有效性），95% 置信區間為 7.4～53.9；該結果基于 modRNA 組 57 例病例和對照組 87 例病例，符合預設的非劣效性和優效性判定標準。這些流感樣疾病病例由 A/H3N2 和 A/H1N1 毒株引起，而幾乎沒有 B 型毒株導致的病例。在 HAI 試驗中，A 型流感株的抗體應答達到了非劣效標準，而 B 型流感株則未能達到。兩種疫苗組均以輕度或中度反應原性為主，但在 modRNA 組報告更為頻繁（總體局部反應為 70.1% vs. 43.1%；總體全身事件為 65.8% vs. 48.7%）。發熱在 modRNA 組發生率為 5.6%，在對照組為 1.7%。兩組的不良事件總體情況相似。

結論：與對照疫苗相比，modRNA 疫苗在有效性方面具有統計學上的優勢，對 A/H3N2 和 A/H1N1 毒株誘導的免疫應答更強，但與更多反應原性事件相關。

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研究設計和方法

這項研究是一項多中心、隨機、觀察者盲法、對照的 3 期臨床試驗，在 2022–2023 年流感季于美國 242 個中心、南非 5 個中心和菲律賓 1 個中心開展。研究對象為 18～64 歲的健康或病情穩定的成年人，符合納入標準者按 1:1 隨機分配到 modRNA 組或對照組：前者接種一劑四價 modRNA 流感疫苗，后者接種一劑已獲批的四價滅活流感疫苗。受試者與結局評估者均為盲法，僅負責接種的人員知道具體疫苗種類，從而盡量避免觀察偏倚。

主要有效性終點為“相對疫苗有效性”：從接種 modRNA 疫苗后至少 14 天開始，直至當季流感季結束，比較兩組發生“與流感樣疾病相關、經實驗室確診的流感”的比例，先檢驗證實 modRNA 疫苗對流感防護不劣于滅活疫苗，再進一步檢驗其是否具有優效性。免疫原性方面，研究在一個免疫學亞組中于接種前及接種后多時間點采血，采用血凝抑制（HAI）試驗來測定針對各疫苗株（包括 A/H3N2、A/H1N1 以及兩株 B 型流感）的抗體滴度和血清學轉換情況；另在較小的 PBMC 亞組中，通過細胞內細胞因子染色法檢測疫苗誘導的 CD4? 和 CD8? T 細胞應答。安全性方面，研究要求受試者在接種后 7 天內通過電子日記記錄局部和全身反應（如注射部位疼痛、紅斑、乏力、肌痛、頭痛、發熱等），在接種后 1 個月內收集所有不良事件，在 6 個月內追蹤嚴重不良事件以及臨床特別關注的免疫相關事件（如心肌炎、心包炎和嚴重過敏反應），以全面評估疫苗的反應原性和安全性。

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核心結果

圖1顯示，從接種后第14天起至流感季結束，modRNA 組的實驗室確診流感樣疾病累計發病率始終低于對照滅活疫苗組，兩條累積曲線逐漸分離。按首次發病事件計算的相對疫苗有效性為 34.5%（95%CI 7.4–53.9），同時滿足非劣效和優效標準，提示 modRNA 疫苗整體保護力優于對照疫苗。

圖2按不同毒株分層展示相對疫苗有效性，可見在全部匹配株以及 A 型流感（包括 A/H3N2 與 A/H1N1）中，modRNA 疫苗相對于滅活疫苗均呈現出附加保護，點估計普遍偏向有利于 modRNA。由于當季幾乎未出現 B 型匹配株病例，B 型及其分型的效應估計置信區間極寬，難以對 B 型保護效果做出明確判斷。

圖3比較了接種后4周各毒株的 HAI 幾何平均滴度及血清學應答率：兩種疫苗均能顯著提升針對 A 型和 B 型毒株的抗體滴度，但 A 型的滴度整體高于 B 型。相對于滅活疫苗，modRNA 疫苗在 A/H3N2 和 A/H1N1 上表現為更高的幾何平均滴度并達到非劣效標準，而在 B 型毒株上抗體水平則略低，未能滿足預設的非劣效檢驗。

圖4顯示接種后1周時外周血 CD4?、CD8? T 細胞中干擾素-γ 表達情況，modRNA 組在所有檢測毒株上均誘導出較對照組更高的 T 細胞反應水平。尤其是在 CD8? T 細胞應答方面，modRNA 疫苗對兩株 B 型毒株的 IFN-γ 表達提升更為顯著，提示其在細胞免疫激活上相較傳統滅活疫苗具有明顯優勢。

圖5展示了接種后7天內的局部反應和全身事件：modRNA 組局部反應和全身癥狀的發生比例均高于對照組，表現為更多的注射部位疼痛、紅斑、乏力、頭痛及發熱。盡管反應發生更頻繁，但多數事件為輕中度、短暫，可自限，嚴重反應極少見，兩組在嚴重不良事件方面無明顯差異。

劃重點

這項 NEJM 發表的 3 期隨機對照試驗證實：在 2022–2023 年這個以 A/H3N2 和 A/H1N1 為主的流感季中，一劑四價 modRNA 流感疫苗在預防“與流感樣疾病相關的實驗室確診流感”方面，相對常規四價滅活疫苗提供了約三分之一的額外保護，對兩種 A 型毒株的抗體和 T 細胞應答也更強；與此同時，它帶來了更高比例的短期局部和全身反應（包括疼痛、乏力和發熱等），但大多為輕中度且可自限，嚴重不良事件和死亡風險與滅活疫苗相當。當季 B 型流感幾乎未流行，使得本研究難以評估 modRNA 配方在 B 型毒株上的真實臨床保護力，這一部分仍需后續流感季和更多數據來補足。目前的證據指向一個相對清晰的權衡：在 A 型流感流行背景下，modRNA 疫苗在“保護力與免疫應答增強”方面優于傳統滅活疫苗，但以“短期反應原性增加”為代價。

參考文獻：

Fitz-Patrick D, McVinnie DS, Jackson LA, Crowther G, Geevarughese A, Cannon KD, Garcia LM, Pineiro Puebla Y, Yi Z, Cunliffe L, Maniar A, Zareba AM, Ianos CA, Gomme E, Koury K, Suphaphiphat Allen P, Anderson AS, Gurtman A, Lindert K; Pfizer C4781004 Trial Investigators. Efficacy, Immunogenicity, and Safety of Modified mRNA Influenza Vaccine. N Engl J Med. 2025 Nov 20;393(20):2001-2011. doi: 10.1056/NEJMoa2416779. PMID: 41259756.