北京
發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒（Severe fever with thrombocytopenia syndrome virus, SFTSV）是一種新發(fā)的蜱傳布尼亞病毒，其引發(fā)的發(fā)熱伴血小板減少綜合征（SFTS）病死率高達(dá)12%-50%。隨著主要傳播媒介長角血蜱的擴(kuò)散、患者數(shù)量持續(xù)攀升以及人際傳播頻發(fā)，SFTS潛在大流行風(fēng)險(xiǎn)引發(fā)關(guān)注，被世界衛(wèi)生組織列入優(yōu)先研究傳染病清單。然而，目前尚無特異性藥物或疫苗獲批準(zhǔn)上市。
2025年11月18日，軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院黎浩研究員、南開大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張宏愷教授聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在《Cell Reports Medicine》雜志上發(fā)表題為《Virus envelope glycoprotein targeting bispecific T cell engager protects mice from lethal severe fever with thrombocytopenia virus infection》的研究，揭示T細(xì)胞功能失調(diào)與SFTS患者死亡的顯著關(guān)聯(lián)，并創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)出一種靶向病毒包膜糖蛋白Gn的雙特異性T細(xì)胞銜接器（BiTE）。該銜接器可引導(dǎo)T細(xì)胞特異性識(shí)別并清除SFTSV感染細(xì)胞，降低宿主體內(nèi)病毒載量，為SFTS治療提供潛在策略。
本研究首先對前期發(fā)表的SFTS患者單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)[1]進(jìn)行了再分析，發(fā)現(xiàn)SFTS患者T 細(xì)胞數(shù)量顯著減少，且存在耗竭、功能受損及分化紊亂等異常。研究者建立了獨(dú)立臨床隊(duì)列，驗(yàn)證了T細(xì)胞減少、功能失調(diào)與患者死亡的關(guān)聯(lián)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)分泌IFN-γ的T細(xì)胞對病毒清除至關(guān)重要。在小鼠模型中，研究者也觀察到SFTSV感染導(dǎo)致T 細(xì)胞耗竭，PD-1拮抗劑等免疫檢查點(diǎn)藥物具有一定療效。
研發(fā)團(tuán)隊(duì)篩選出SFTSV包膜糖蛋白Gn特異性結(jié)合抗體[2]，設(shè)計(jì)出同時(shí)靶向病毒Gn和T細(xì)胞表面CD3蛋白的BiTE分子。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，BiTE能夠招募T細(xì)胞特異性殺傷SFTSV感染細(xì)胞，顯著抑制病毒復(fù)制，且該活性依賴于T細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ，與GZMB和穿孔素介導(dǎo)的細(xì)胞毒性途徑無關(guān)。
在CD3人源化C57BL/6J小鼠模型中，BiTE治療大幅降低體內(nèi)病毒載量，減輕了組織病理損傷，顯著提高了小鼠存活率。治療后，濾泡輔助性CD4+T、Th1 細(xì)胞和效應(yīng) CD8+T細(xì)胞比例上升，且T 細(xì)胞分泌IFN-γ能力增強(qiáng)。細(xì)胞通訊分析發(fā)現(xiàn)，BiTE增強(qiáng)了CD4+T細(xì)胞與脾臟中SFTSV主要靶細(xì)胞B細(xì)胞的相互作用，改善脾臟濾泡結(jié)構(gòu)損傷。
綜上，該研究明確了T細(xì)胞功能抑制是SFTSV致死性感染的關(guān)鍵因素，為臨床預(yù)后評估提供了依據(jù)，同時(shí)開發(fā)出基于T細(xì)胞銜接器的SFTS藥物候選方案。此外，研究揭示的IFN-γ在BiTE抗SFTSV感染中的核心作用，為其他病毒急性感染的T細(xì)胞療法研發(fā)提供了科學(xué)參考。
論文鏈接：
[1]Li H, Li X, Lv S, et al. Single-cell landscape of peripheral immune responses to fatal SFTS. Cell Rep. 2021;37(8):110039. doi:10.1016/j.celrep.2021.110039
[2]Zhang S, Shang H, Han S, et al. Discovery and characterization of potent broadly neutralizing antibodies from human survivors of severe fever with thrombocytopenia syndrome. EBioMedicine. 2025;111:105481. doi:10.1016/j.ebiom.2024.105481
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102458
本期編輯：可愛晨
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