不只是疫苗！mRNA 解鎖抗癌新姿勢，In Vivo CAR-T 迎來新機(jī)遇

摘要：CAR-T 療法作為癌癥免疫治療的革命性突破，在血液腫瘤治療中取得了顯著成效，但在實(shí)體瘤治療、副作用控制等方面仍面臨諸多挑戰(zhàn)。而新冠疫情期間大放異彩的 mRNA 疫苗及其脂質(zhì)納米顆粒（LNP）技術(shù)，憑借快速研發(fā)、精準(zhǔn)設(shè)計(jì)和高效遞送等優(yōu)勢，為解決 CAR-T 療法的困境提供了新思路。本文將帶大家了解 CAR-T 療法的現(xiàn)狀與難題，揭秘 mRNA-LNP 技術(shù)的核心優(yōu)勢，以及兩者結(jié)合如何為抗癌治療開辟新路徑。一、CAR-T 療法：抗癌明星的榮耀與困境

提到癌癥免疫治療，CAR-T 療法絕對是繞不開的明星。這種通過基因改造患者自身 T 細(xì)胞，使其具備精準(zhǔn)識別并殺傷癌細(xì)胞能力的療法，在血液腫瘤治療中創(chuàng)造了不少奇跡。比如針對 CD19 抗原的 CAR-T 產(chǎn)品 Kymriah，在治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病時(shí)，整體緩解率達(dá)到 81%，完全緩解率也有 60%，為許多難治性血液癌癥患者帶來了新生。

但光鮮背后，CAR-T 療法的發(fā)展之路布滿荊棘。在血液腫瘤治療中，抗原逃逸是一大難題，部分腫瘤細(xì)胞會通過下調(diào)或丟失靶抗原等方式躲避 CAR-T 細(xì)胞的識別，導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)；同時(shí)，CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)的持久性有限，長期療效會逐漸下降，還存在對重復(fù)治療產(chǎn)生耐藥性的問題。更讓人頭疼的是其嚴(yán)重的副作用，細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）可能危及患者生命，而復(fù)雜的體外制備流程也讓治療成本居高不下，限制了其普及。

如果說血液腫瘤中的挑戰(zhàn)已經(jīng)足夠棘手，那么 CAR-T 療法在實(shí)體瘤治療中更是舉步維艱。實(shí)體瘤缺乏真正特異的腫瘤抗原，很多抗原在正常組織中也有表達(dá)，容易導(dǎo)致 “脫靶毒性”，比如抗 HER2 的 CAR-T 細(xì)胞可能引發(fā)嚴(yán)重的呼吸或消化道損傷；同時(shí)，實(shí)體瘤內(nèi)部抗原異質(zhì)性強(qiáng)，單一靶點(diǎn)的 CAR-T 細(xì)胞難以徹底清除所有腫瘤細(xì)胞。此外，實(shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境（TME）如同銅墻鐵壁，致密的基質(zhì)結(jié)構(gòu)阻礙 CAR-T 細(xì)胞浸潤，缺氧、低 pH 值的環(huán)境會抑制 CAR-T 細(xì)胞活性，再加上大量免疫抑制因子和細(xì)胞的存在，讓 CAR-T 細(xì)胞難以發(fā)揮作用。

二、mRNA 疫苗技術(shù)：新冠疫情催生的抗癌 “神助攻”

就在 CAR-T 療法陷入瓶頸時(shí)，新冠疫情期間快速崛起的 mRNA 疫苗技術(shù)，讓人們看到了破局的希望。mRNA 疫苗之所以能在疫情中迅速落地并發(fā)揮關(guān)鍵作用，核心在于其獨(dú)特的技術(shù)優(yōu)勢，而這些優(yōu)勢恰好能針對性解決 CAR-T 療法的痛點(diǎn)。

mRNA 疫苗的核心是精準(zhǔn)抗原設(shè)計(jì)和高效遞送系統(tǒng)。以新冠疫苗為例，研發(fā)人員通過人工修飾，穩(wěn)定了新冠病毒刺突蛋白的預(yù)融合構(gòu)象，這種構(gòu)象能更有效地激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，產(chǎn)生中和抗體。同時(shí)，mRNA 序列的優(yōu)化也至關(guān)重要，通過密碼子優(yōu)化、減少二級結(jié)構(gòu)、優(yōu)化非翻譯區(qū)等方式，能顯著提升 mRNA 的穩(wěn)定性和翻譯效率，讓其在體內(nèi)更高效地表達(dá)抗原蛋白。此外，核苷修飾技術(shù)的突破，比如將尿苷替換為假尿苷或 N1 - 甲基假尿苷，大幅降低了 mRNA 的免疫原性，減少了副作用的同時(shí)提升了表達(dá)效果。

而支撐 mRNA 疫苗成功的另一關(guān)鍵是脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送系統(tǒng)。mRNA 本身極易降解，無法在體內(nèi)穩(wěn)定存在，LNP 通過磷脂 bilayer 和膽固醇構(gòu)成的結(jié)構(gòu)將 mRNA 包裹其中，有效保護(hù)其不被降解。更神奇的是，LNP 具有 pH 響應(yīng)特性，在血液的中性環(huán)境中保持穩(wěn)定，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)體后，酸性環(huán)境會讓其表面電荷發(fā)生變化，從而破壞內(nèi)體膜，將 mRNA 釋放到細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮作用，實(shí)現(xiàn)了高效靶向遞送。

除此之外，LNP 還具備低免疫原性、可調(diào)節(jié)性和規(guī)模化生產(chǎn)的優(yōu)勢。與病毒載體相比，LNP 引發(fā)強(qiáng)烈免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更低，安全性更高；同時(shí)可以通過修飾表面配體或調(diào)整成分，實(shí)現(xiàn)對特定組織或細(xì)胞的靶向遞送；其成熟的制備工藝也能滿足大規(guī)模生產(chǎn)需求，為降低治療成本提供了可能。

三、強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合：mRNA-LNP 技術(shù)重塑 CAR-T 療法

正是看到了 mRNA-LNP 技術(shù)的巨大潛力，科研人員開始探索將其與 CAR-T 療法結(jié)合，打造新一代抗癌療法 —— 體內(nèi)工程化 CAR-T 療法。與傳統(tǒng)的體外制備 CAR-T 細(xì)胞再回輸?shù)姆绞讲煌@種新療法通過注射包裹著 CAR 編碼 mRNA 的 LNP，直接在患者體內(nèi)對 T 細(xì)胞進(jìn)行基因改造，讓其成為 CAR-T 細(xì)胞，整個過程無需復(fù)雜的體外操作。

這種結(jié)合帶來了諸多革命性改變。首先，解決了抗原異質(zhì)性難題。mRNA 技術(shù)可以輕松設(shè)計(jì)多抗原靶向的 CAR 序列，讓 CAR-T 細(xì)胞同時(shí)識別實(shí)體瘤中多種不同的抗原，有效避免腫瘤細(xì)胞通過抗原逃逸躲避攻擊。比如在胰腺癌模型中，通過 mRNA 技術(shù)實(shí)現(xiàn)的序貫 CAR-T 療法，先靶向腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞重塑腫瘤微環(huán)境，再靶向腫瘤細(xì)胞，取得了比單一 CAR-T 療法更好的效果。

其次，提升了治療的安全性和靈活性。mRNA 在體內(nèi)表達(dá)具有暫時(shí)性，不會像病毒載體那樣導(dǎo)致 CAR 基因永久整合到細(xì)胞基因組中，降低了長期副作用的風(fēng)險(xiǎn)。如果出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，治療可以自然終止，避免了傳統(tǒng) CAR-T 療法因永久表達(dá)帶來的持續(xù)風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，這種暫時(shí)性也允許醫(yī)生根據(jù)患者病情調(diào)整給藥劑量和時(shí)間，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

LNP 遞送系統(tǒng)則解決了 CAR-T 細(xì)胞改造效率和靶向性的問題。通過優(yōu)化 LNP 的成分和表面修飾，可以實(shí)現(xiàn)對 T 細(xì)胞的特異性靶向遞送。比如研究人員開發(fā)的 CD5 靶向 LNP、CD8 靶向 LNP 等，能精準(zhǔn)將 CAR mRNA 遞送到循環(huán) T 細(xì)胞中，在體內(nèi)高效生成 CAR-T 細(xì)胞，無需進(jìn)行淋巴耗竭預(yù)處理，簡化了治療流程。還有研究通過 LNP 同時(shí)遞送 CAR mRNA 和 PD-1 小干擾 RNA，在增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞療效的同時(shí)，減少了全身抑制 PD-1 帶來的副作用。

多項(xiàng)臨床前研究已經(jīng)證實(shí)了這種組合療法的潛力。比如 Capstan Therapeutics 開發(fā)的 CD8 靶向 LNP 平臺，在動物模型中實(shí)現(xiàn)了快速高效的 CAR-T 細(xì)胞生成，成功清除了腫瘤并耗竭了 B 細(xì)胞；Orna Therapeutics 采用環(huán)形 RNA 替代線性 mRNA，進(jìn)一步提升了穩(wěn)定性，在白血病模型中實(shí)現(xiàn)了劑量依賴性的腫瘤消退。

表 1. 展示 mRNA-LNP 遞送至體內(nèi) CAR-T 療法關(guān)鍵進(jìn)展的代表性研究

四、未來展望：攻克難關(guān)，讓抗癌療法更普惠

雖然 mRNA-LNP 介導(dǎo)的體內(nèi) CAR-T 療法已經(jīng)取得了令人振奮的進(jìn)展，但要真正走向臨床并惠及更多患者，仍有不少挑戰(zhàn)需要克服。目前，科研人員正從多個方向發(fā)力，推動技術(shù)不斷完善。

在 mRNA 技術(shù)方面，進(jìn)一步優(yōu)化核苷修飾是關(guān)鍵。除了已廣泛應(yīng)用的假尿苷修飾，研究人員正在探索 N6 - 甲基腺苷、5 - 甲基胞嘧啶等更多修飾方式的組合使用，以期在提升mRNA 穩(wěn)定性和表達(dá)效率的同時(shí)，精準(zhǔn)調(diào)控免疫反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)療效與安全性的平衡。

在 LNP 遞送系統(tǒng)方面，靶向性優(yōu)化是核心方向。通過被動靶向（利用腫瘤組織的增強(qiáng)滲透滯留效應(yīng)）、主動靶向（修飾抗體、配體等）和刺激響應(yīng)靶向（溫度、磁場等外部刺激）等多種策略，提升LNP對T細(xì)胞的靶向遞送效率，減少肝臟等非靶器官的攝取，降低脫靶效應(yīng)。同時(shí)，針對血腦屏障等特殊屏障的遞送技術(shù)也在研發(fā)中，為腦部腫瘤的治療提供可能。

此外，免疫反應(yīng)的精準(zhǔn)調(diào)控也至關(guān)重要。癌癥治療需要適度的炎癥反應(yīng)來激活 antitumor 免疫，尤其是在“冷腫瘤” 中，但過度的免疫激活又會引發(fā)副作用。未來需要通過優(yōu)化 mRNA 修飾、LNP 成分和給藥方案，實(shí)現(xiàn) “按需激活” 免疫反應(yīng)，在有效殺傷腫瘤的同時(shí)，避免免疫相關(guān)毒性。

隨著這些技術(shù)的不斷突破，mRNA-LNP介導(dǎo)的CAR-T療法有望解決傳統(tǒng) CAR-T 療法的諸多限制，不僅能提升血液腫瘤的治療效果，更能為實(shí)體瘤治療帶來突破性進(jìn)展。同時(shí)，其簡化的制備流程和規(guī)模化生產(chǎn)潛力，也將大幅降低治療成本，讓更多癌癥患者能夠負(fù)擔(dān)得起這種先進(jìn)療法。

從新冠疫苗到抗癌療法，mRNA-LNP 技術(shù)的跨界應(yīng)用再次證明了基礎(chǔ)科學(xué)創(chuàng)新的巨大潛力。我們有理由相信，在不久的將來，這種強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的療法將成為癌癥治療的新標(biāo)桿，為更多患者帶來治愈的希望。

2月7-8日

第二期·北京站報(bào)名已全面開啟

，但CSGCT聯(lián)盟對in vivo細(xì)胞治療領(lǐng)域的關(guān)注與推動仍在持續(xù)。“In Vivo細(xì)胞治療研發(fā)、遞送、CMC、臨床、注冊全流程關(guān)鍵點(diǎn)實(shí)戰(zhàn)”第二期·北京站即將于 2026年2月7-8日舉辦。本站培訓(xùn)將依舊深度聚焦體內(nèi)CAR-T藥品開發(fā)全鏈條，特邀擁有15年以上一線實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)的資深專家團(tuán)隊(duì)，結(jié)合最新案例逐一拆解研發(fā)、CMC、臨床方案設(shè)計(jì)及監(jiān)管合規(guī)性等關(guān)鍵環(huán)節(jié)卡點(diǎn)難題：

1、LNP-mRNA、慢病毒、AAV三大遞送路徑的優(yōu)劣抉擇；

2、體內(nèi)“黑箱”操作下的毒性控制與質(zhì)量屬性建立；

3、工藝放大過程中如何保證效果一致；

4、如何從同質(zhì)化競爭中打造差異化優(yōu)勢。

5、全球僅4例人體數(shù)據(jù)卻吸引MNC斥資10億美金收購的底層邏輯；

6、解析早期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)，快速摸索安全劑量，有效應(yīng)對個體差異與體內(nèi)復(fù)雜性。

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