復(fù)旦大學(xué)季彤/樊嘉/周儉/孫云帆等合作最新Cell

癌癥是否以及如何利用遠處的器官來逃避免疫監(jiān)視，在很大程度上仍然是未知的。

2025年10月24日，復(fù)旦大學(xué)季彤、樊嘉、周儉、孫云帆、上海交通大學(xué)張陳平共同通訊在Cell在線發(fā)表題為“Cancer cells co-opt an inter-organ neuroimmune circuit to escape immune surveillance”的研究論文，該研究表明癌細胞利用器官間的神經(jīng)免疫回路來逃避免疫監(jiān)視。

該研究使用來自頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)患者和三個鼠口腔癌模型的臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)處于免疫壓力下的癌細胞通過激活轉(zhuǎn)錄因子4 (ATF4)依賴性途徑分泌slit導(dǎo)向配體2 (SLIT2)，該途徑激活支配腫瘤的傷害感受神經(jīng)元并加重癌癥誘導(dǎo)的疼痛。這種激活然后刺激腫瘤引流淋巴結(jié)(TDLN)神經(jīng)支配的傷害感受神經(jīng)元，并增加降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的分泌，將TDLNs重塑為免疫抑制狀態(tài)。因此，來自免疫抑制的TDLNs的CCL5分泌減少促進了腫瘤相關(guān)巨噬細胞的M2樣極化，促進了腫瘤生長并降低了免疫檢查點阻斷(ICB)功效。靶向傷害感受神經(jīng)元或ATF4-SLIT2-CGRP軸恢復(fù)免疫活性，減輕癌癥誘導(dǎo)的疼痛，并改善ICB反應(yīng)。該發(fā)現(xiàn)揭示了一個器官間的神經(jīng)免疫回路被癌癥選擇以逃避免疫監(jiān)視，提示了增強免疫治療的潛在治療策略。

考慮到癌癥及其引發(fā)的免疫反應(yīng)的復(fù)雜性，癌癥可被視為一種全身性疾病。全身性免疫反應(yīng)的動員，包括外周血、腫瘤引流淋巴結(jié)(TDLNs)、脾臟和骨髓中的免疫反應(yīng)，對于抑制癌癥的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要，在當前的免疫療法時代，這種免疫反應(yīng)現(xiàn)已被用于腫瘤學(xué)實踐。然而，癌細胞通過選擇細胞內(nèi)、細胞間和器官間事件來逃避局部和全身性免疫監(jiān)視。最近的研究發(fā)現(xiàn)了幾種局部策略，如癌細胞介導(dǎo)的鄰近免疫細胞的旁分泌抑制，將癌細胞重新編程為分泌表型的細胞衰老，在基因不穩(wěn)定的癌細胞中激活先天DNA傳感器和微生物元素的調(diào)節(jié)。然而，癌癥如何利用遠處解剖部位的組織和器官來逃避全身免疫監(jiān)測，在很大程度上仍然未知。

神經(jīng)系統(tǒng)是器官間免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵角色。例如，免疫反應(yīng)由島神經(jīng)元集合活動編碼，該集合活動的激活通過島皮質(zhì)向自主神經(jīng)系統(tǒng)的投射重建了最初的炎癥反應(yīng)。迷走神經(jīng)刺激減弱了對內(nèi)毒素的全身炎癥反應(yīng)。癌癥神經(jīng)科學(xué)的快速發(fā)展領(lǐng)域已經(jīng)揭示了神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的串擾如何影響癌癥病理生理學(xué)的多個方面，包括腫瘤免疫微環(huán)境、限制抗腫瘤免疫和調(diào)節(jié)免疫療法。中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)都可以控制癌癥的發(fā)生和影響癌癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。眾所周知，交感和副交感神經(jīng)元支配各種腫瘤類型，并調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

機理模式圖（圖源自Cell）

傷害感受神經(jīng)元是一類特殊的痛覺感覺神經(jīng)元，在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著獨特的作用。它們調(diào)節(jié)中性粒細胞和巨噬細胞，以促進未感染皮膚和肌肉的愈合，并促進皮膚、肺和腦膜中的細菌入侵。傷害感受性神經(jīng)元可以通過其傳入神經(jīng)末梢感知來自腫瘤微環(huán)境(TME)的刺激，并通過直接調(diào)節(jié)癌細胞或促進CD8+ T細胞耗竭，以局部分泌神經(jīng)元因子來促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。然而，傷害感受性神經(jīng)元是否在TME之外調(diào)節(jié)更廣泛的全身抗腫瘤免疫反應(yīng)仍不清楚。

該研究探究了頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)的兩個患者隊列和口腔癌(鱗狀細胞癌、黑色素瘤和纖維肉瘤)的三個小鼠模型，并表明在局部免疫壓力下的癌細胞通過激活傷害感受神經(jīng)元將TDLNs遠程重塑為免疫抑制狀態(tài)。免疫抑制的TDLNs反過來促進腫瘤相關(guān)巨噬細胞的M2樣極化，促進腫瘤生長并降低免疫檢查點阻斷(ICB)功效。阻斷傷害性神經(jīng)介導(dǎo)的腫瘤-TDLN串擾可恢復(fù)免疫活性，緩解癌癥引起的疼痛，并改善ICB反應(yīng)。該研究表明，癌細胞通過選擇器官間的神經(jīng)免疫回路來逃避免疫監(jiān)視，這表明了增強免疫治療的潛在治療策略。

參考信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01129-8