阿爾茨海默晚期可逆轉？新研究在小鼠模型中實現認知恢復

長期以來，阿爾茨海默病（Alzheimer s Disease, AD）在神經退行性疾病研究中被視為一種不可逆的進程：一旦神經元大量丟失，認知功能便持續衰退，現有療法僅能有限延緩癥狀，無法阻止或逆轉疾病進展。

最近，一項由凱斯西儲大學（Case Western Reserve University）醫學院及其附屬機構主導的突破性研究，有望為局面帶來改變。

這項發表于 Cell Reports Medicine 的研究成果顯示，通過一種名為 P7C3-A20 的神經保護性化合物，研究人員成功在兩類不同的晚期阿爾茨海默病小鼠模型中，不僅阻止了病情的惡化，更實現了認知功能的逆轉與恢復。

（來源：Cell Reports）

研究團隊發現，P7C3-A20 的作用機制與增強“大腦恢復力”（brain resilience）密切相關——其核心在于修復神經元內煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）的穩態。

在此之前，AD 藥物研發主要聚焦兩條路徑：清除淀粉樣蛋白（Aβ）沉積或抑制 Tau 蛋白纏結上。盡管近年來已有如 Lecanemab（侖卡奈單抗）等藥物獲批，但其臨床獲益有限，且主要針對早期患者。

該團隊選擇了一條不同的路徑：他們不從致病蛋入手，而是試圖修復大腦自身的代謝引擎。

NAD+ 是細胞能量代謝和應激反應的關鍵輔酶，對于維持神經元的健康至關重要。研究團隊提出的假設是，隨著年齡增長和疾病侵襲，大腦內的 NAD+ 水平失衡，導致神經細胞失去了對抗損傷的能力，從而引發了一連串的病理反應。

為了驗證這一假設，研究人員決定對兩種致病蛋白模型進行試驗。

首先，他們對 5xFAD 轉基因小鼠進行了詳盡的觀察。這是一種能夠快速產生大量淀粉樣蛋白并出現嚴重認知障礙的模型。

數據顯示，這些小鼠在 2 個月大時尚未表現出癥狀，腦內的 NAD+ 水平也屬正常；但到了 6 個月大出現明顯病癥時，其腦內 NAD+/NADH 的比率下降了 30%；而到了 12 個月大的“晚期”階段，這一關鍵代謝指標的跌幅更是達到了 45%。

這種代謝崩潰與人類 AD 患者尸檢腦組織中觀察到的現象高度一致，不僅如此，NAD+ 穩態的破壞程度與 Tau 蛋白病理、氧化應激以及突觸丟失的嚴重程度呈現出強烈的正相關。

在此基礎上，研究團隊引入了一種名為 P7C3-A20 的化合物。它并非傳統意義上的 NAD? 補充劑，而是一種 NAMPT（煙酰胺磷酸核糖轉移酶）激活劑。市面上常見的 NAD? 前體雖然能提升 NAD? 水平，但可能引發副作用，還存在潛在的促腫瘤風險。

P7C3-A20 的優勢在于它能精準恢復 NAD? 的生理穩態——既有效提升其在神經元中的水平，又避免過度積累，從而在增強神經保護作用的同時維持安全性。

為測試該化合物對已形成認知障礙的逆轉能力，研究人員刻意避開了預防性給藥的常規做法，而是等到小鼠到達 6 個月月齡、疾病已進入晚期時才開始治療。此時，這些阿爾茨海默病模型小鼠通常已出現明顯的記憶缺陷，部分甚至伴有運動功能異常。

（來源： 論文）

然而，經過 P7C3-A20 的治療后，奇跡似乎發生了。

在經典的莫里斯水迷宮（Morris Water Maze）測試中，接受治療的晚期 AD 小鼠展現出了與健康野生型小鼠相當的空間學習和記憶能力，它們能夠迅速找到隱藏的平臺，而未治療組則在迷宮中茫然無措。

此外，在物體識別測試和運動協調性測試中，治療組小鼠的表現也完全恢復到了正常水平。

病理分析進一步支持了 P7C3-A20 的治療效果。盡管該化合物并未改變與 Aβ 生成相關的基因表達，卻顯著降低了腦內淀粉樣斑塊的沉積。

（來源：論文）

更關鍵的是，它修復了受損的血腦屏障（BBB）。在阿爾茨海默病中，血腦屏障滲漏會允許外周免疫細胞和有害物質進入腦組織，加劇神經炎癥。電鏡觀察顯示，治療組小鼠的星形膠質細胞足突重新包繞腦微血管，周細胞覆蓋恢復，屏障結構趨于完整。

與此同時，原本過度激活、釋放大量促炎因子的星形膠質細胞和小膠質細胞，在 NAD? 穩態恢復后明顯趨于平靜。

此外，海馬體中的神經發生——即新神經元的生成——也在治療后被重新激活。在晚期 AD 小鼠中，這一過程通常幾乎停滯，而 P7C3-A20 治療顯著增加了存活的新生神經元數量，表明大腦的自我修復能力得以部分恢復。

研究團隊還在另一種名為 PS19 的小鼠模型上進行了測試。PS19 小鼠主要模擬 Tau 蛋白病理，這是 AD 的另一大特征，也是導致神經元死亡的直接原因。

實驗結果同樣令人振奮：在 11 個月大、接近預期壽命終點的 PS19 小鼠身上，P7C3-A20 同樣逆轉了認知缺陷，并降低了異常磷酸化的 Tau 蛋白水平。

這一結果打破了“淀粉樣蛋白級聯假說”與“Tau 蛋白假說”之間的壁壘，提示恢復細胞代謝穩態可能是一種能夠跨越不同病理機制的廣譜治療策略。

這項研究還建立起了小鼠模型與人類患者之間的分子橋梁。

研究團隊利用了來自“雖有阿爾茨海默病病理但無癡呆癥狀者”（Nondemented with Alzheimer s Neuropathology，簡稱 NDAN）的腦組織樣本。這群特殊的人在大腦中積累了大量的淀粉樣斑塊和 Tau 蛋白纏結，但在生前卻能保持正常的認知功能。

轉錄組學分析發現，NDAN 人群腦內的 NAD+ 合成酶和消耗酶的表達水平與健康人相似，維持著良好的平衡；而典型的 AD 患者腦中，這一平衡則被徹底打破。

這有力地佐證了“大腦恢復力”假說：決定一個人是否患癡呆的，可能不僅僅是腦子里有多少垃圾蛋白，更在于大腦細胞是否有足夠的能量（NAD+）來應對這些壓力。

（來源：論文）

為了進一步挖掘潛在的治療靶點，研究人員進行了一項跨物種的蛋白質組學分析。他們對比了人類 AD 大腦和小鼠大腦的蛋白質變化，篩選出了 46 種在兩個物種中變化趨勢一致，且在小鼠接受 P7C3-A20 治療后恢復正常的蛋白質。

這些蛋白質編織成了一張復雜的網絡，涉及線粒體功能、突觸結構、RNA 代謝以及免疫信號傳導等多個關鍵生理過程。

特別是其中有 17 種蛋白質，在人類大腦的轉錄組層面也顯示出了與蛋白質組一致的變化趨勢，這種“雙重驗證”極大地提高了它們作為治療靶點的可信度。

此外，研究還發現血漿中的 p-tau217 水平——目前臨床上最敏感的 AD 血液生物標志物之一——在接受治療的小鼠體內顯著下降。這一發現具有極高的臨床轉化價值，意味著未來如果這種療法進入人體試驗，醫生可以通過簡單的血液檢查來監測藥物是否起效，而無需頻繁進行昂貴的腦部掃描。

當然，盡管小鼠實驗的數據令人鼓舞，但從實驗室到臨床的跨越依然充滿不確定性。AD 是一種復雜的異質性疾病，人類患者的病因遠比轉基因小鼠復雜。大部分人類 AD 病例是散發性的，而非家族遺傳性，且往往伴隨著血管病變、代謝綜合征等多種共病。

雖然 P7C3-A20 在兩種截然不同的遺傳模型（淀粉樣蛋白驅動和 Tau 蛋白驅動）中都顯示了療效，暗示其作用機制具有通用性，但其在人體內的代謝動力學、長期安全性以及對老年人復雜生理環境的適應性，仍需在未來的臨床試驗中接受嚴苛的考驗。

論文地址：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102535

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