解鎖生命密碼的生物芯片

上海科技獎勵研究成果科普化特別報道

我國科學(xué)家研發(fā)的高精度多維微納操作技術(shù)，解決了生物芯片制備的準確度和精度難題，提升了制備效率。

芯片上的“生命小天地”

在信息時代，人們對計算機芯片已不再陌生，它是計算機得以高效運轉(zhuǎn)的“心臟”與“大腦”。但是，計算機芯片還有一個“遠房表親”生物芯片，很多人對它就未必熟悉了。

與計算機芯片類似，生物芯片也采用了集成化技術(shù)。它用玻璃、塑料或硅膠當(dāng)“畫布”，把核酸、蛋白質(zhì)、細胞等固定在上面。不同于計算機芯片，生物芯片是一種生物檢測的工具，可以用來檢測DNA、RNA或蛋白質(zhì)。

生物芯片上海國家工程研究中心主任郜恒駿教授介紹說，生物芯片是一種基因組研究工具，它們在很小面積的載玻片上集成了探針。這些探針與生物樣本（核酸、蛋白質(zhì)或組織）進行接觸、雜交后，科學(xué)家對其進行研究，就可以知道樣本中哪些基因或蛋白質(zhì)發(fā)生了改變，從而發(fā)現(xiàn)某些重要疾病的標志物，進而將其轉(zhuǎn)化為藥物治療的靶點，應(yīng)用于臨床。

生物芯片“大家庭”

根據(jù)芯片中生物成分的不同，生物芯片“大家庭”包括基因芯片、蛋白質(zhì)芯片、組織芯片、器官芯片和類器官芯片等。

基因芯片上固定了許多已知序列的核酸片段，就像是一把把特定的鑰匙。當(dāng)我們把從生物樣本中提取出來的DNA放在基因芯片上時，如果樣本中的DNA片段和基因芯片上的某一段核酸序列互補，它們就會像鑰匙和鎖一樣緊緊結(jié)合在一起。通過檢測這種結(jié)合情況，科學(xué)家就能知道樣品中包含哪些基因，以及這些基因表達水平的高低。

蛋白質(zhì)芯片上固定著許多不同的抗體。抗體就像是專門尋找特定蛋白質(zhì)的偵探，當(dāng)樣品中的蛋白質(zhì)與芯片上對應(yīng)的抗體相遇時，它們會特異性地結(jié)合在一起。通過檢測這種結(jié)合反應(yīng)，科學(xué)家就能了解樣品中各種蛋白質(zhì)的種類和含量。在癌癥研究中，蛋白質(zhì)芯片可以幫助研究人員找到與癌癥相關(guān)的蛋白質(zhì)標志物，就像在茫茫人海中精準定位出那些可能引發(fā)疾病的“壞分子”。

在經(jīng)典的生物芯片中，大量生物分子（如核酸、蛋白質(zhì)等）被固定在固相載體表面，形成微陣列。隨著生物測序技術(shù)的發(fā)展，一些經(jīng)典的生物芯片被逐漸替代。不過，當(dāng)微流控技術(shù)創(chuàng)新應(yīng)用于生物芯片后，促成了器官芯片和類器官芯片的誕生，使生物芯片家族進一步壯大。

微流控技術(shù)是指使用微管道處理或操縱微小流體的技術(shù)。科學(xué)家通過在生物芯片上設(shè)計復(fù)雜的微通道網(wǎng)絡(luò)并結(jié)合使用微量壓力泵、微量注射泵等精密流控儀器，可以精確地控制細胞的生長環(huán)境（包括營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)、廢物的排出及細胞間的相互作用）。這種精確控制使生物芯片能夠高度模擬人體內(nèi)的生理條件，為觀察細胞的生物學(xué)行為提供了很好的平臺和工具。

器官芯片仿佛是一個微觀的生命系統(tǒng)。借助微加工技術(shù)，科學(xué)家如同技藝高超的建筑師，在芯片基底上精心搭建出模擬人體環(huán)境的“小房子”（微通道和微腔室），然后邀請?zhí)囟毎熬用瘛比胱。ㄟ^微流控系統(tǒng)為細胞提供必要的營養(yǎng)物質(zhì)和生長因子。如此悉心培育后，芯片上就“生長”出與特定細胞對應(yīng)的“微縮版”器官或組織模型。

類器官是一種在實驗室中培養(yǎng)的迷你器官，它們能夠模擬真實器官的組織結(jié)構(gòu)和部分功能，如會跳動的心臟類器官、會流淚的淚腺類器官等。類器官通常由干細胞或多能干細胞通過自組織過程形成，它們可以自我組裝成具有器官特異性的細胞類型和組織結(jié)構(gòu)。簡單來說，器官芯片上長了類器官就成了類器官芯片。類器官芯片就像一個超級迷你器官工廠 ，能在小小的芯片上培育出多個類器官，并且模擬它們在人體中相互協(xié)作的場景。

器官芯片和類器官芯片的一個重要作用是替代模式動物。在藥物研發(fā)領(lǐng)域，它們堪稱“超級加速器”。新藥研發(fā)是一個漫長的過程，通常需要十幾年時間，且耗資巨大。在新藥研發(fā)的臨床前階段，動物實驗扮演著至關(guān)重要的角色。但是，模式動物不僅培養(yǎng)周期長，成本高昂，而且一致性較差，實驗結(jié)果可能無法直接外推到人類。器官芯片和類器官芯片能夠更精確地模擬人體的器官功能結(jié)構(gòu)，提供更精準的實驗數(shù)據(jù)，大大縮短藥物研發(fā)的周期，讓特效藥物更快問世。

器官芯片

（圖片來源：上海生物芯片有限公司）

“蛻變”的生物芯片

器官芯片和類器官芯片等新型生物芯片的發(fā)展，對芯片制備的準確度和精度提出了更大的挑戰(zhàn)。為此，上海生物芯片有限公司與上海大學(xué)合作開展了“高精度多維微納操作關(guān)鍵技術(shù)及應(yīng)用”項目。

針對目前尖端光電和先進制造裝備在復(fù)雜嚴苛環(huán)境下面臨的“納米精度難實現(xiàn)”“傳動行程難保證”“操控器件難構(gòu)建”等挑戰(zhàn)，項目組突破了高精度多維微納操作關(guān)鍵技術(shù)，形成了系列多自由度精密定位平臺及其末端操作器，支撐尖端光電和先進制造裝備在微納米尺度下實現(xiàn)“驅(qū)動精”“傳動準”“操控順”。

項目組成員、上海生物芯片有限公司總經(jīng)理助理兼研發(fā)總監(jiān)徐祎春介紹說，傳統(tǒng)的生物芯片制備效率較低，一次只能點制幾十片，采用高精度多維微納操作技術(shù)后，可以一次性點制成百上千片芯片，大大提升了制備效率。

另外，生物芯片的制備對材料的要求非常高，傳統(tǒng)的制備技術(shù)會對材料造成一定的損傷。項目組基于光鑷和光成形的原位微成形技術(shù)，建立了基于不同表面特性的微納操作器非接觸組裝操控方法。這種方法可以更精細地操縱細胞，避免了對細胞的傷害。項目成果使生物芯片的制備從微米尺度進入納米尺度，提高了芯片的均一性和準確度。

本文相關(guān)成果“高精度多維微納操作關(guān)鍵技術(shù)及應(yīng)用”榮獲2022年度上海市技術(shù)發(fā)明獎二等獎。

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