Sci?Adv |?免疫眼病葡萄膜炎致盲新機制揭秘，侯勝平團隊鎖定關鍵治療靶點

葡萄膜炎是全球范圍內重要的致盲性眼病之一，尤其好發于青壯年。患者不僅表現為眼紅、眼痛、視力下降，還常伴有銀屑病、關節炎等全身免疫異常。目前臨床主要依賴糖皮質激素和免疫抑制劑控制炎癥，但長期使用會引發免疫力下降等副作用。因此，深入解析葡萄膜炎的發病機制，尋找精準治療靶點，成為眼科領域亟待解決的關鍵問題。

近日，首都醫科大學附屬北京同仁醫院 、北京市眼科研究所侯勝平教授團隊在Science Advances雜志發表了題為：Apolipoprotein E drives microglia activation in the development of autoimmune uveitis through up-regulation of peptidyl prolyl isomerase F的研究，揭示載脂蛋白E（APOE）在葡萄膜炎發生發展中的關鍵作用，為開發新療法提供了潛在靶點。

視網膜作為中樞神經系統的一部分，其內常駐的免疫細胞——小膠質細胞，在生理狀態下負責維持組織穩態；而在病理狀態下，它可能被異常激活，轉化為促炎表型，釋放大量炎癥因子，破壞血-視網膜屏障，并招募外周免疫細胞浸潤，最終加劇炎癥反應。此前研究已證實，清除小膠質細胞可顯著緩解葡萄膜炎，提示其在疾病進程中發揮關鍵作用。

APOE是一種多功能蛋白，既往研究多聚焦于其在脂質代謝和阿爾茨海默病中的作用，近年也有研究揭示其與青光眼的密切關聯。然而，作為兼具脂質代謝、炎癥調控和線粒體功能等多種功能的關鍵分子，APOE在葡萄膜炎中的作用尚不明確。依托首都醫科大學附屬北京同仁醫院豐富的臨床資源，侯勝平教授團隊通過對Vogt- Koyanagi -Harada綜合征（VKH，一類常見葡萄膜炎）患者外周血單個核細胞（PBMCs）進行轉錄組分析，發現APOE表達顯著上調。進一步在實驗性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）小鼠模型中，通過單細胞RNA測序技術，也觀察到小膠質細胞中APOE的表達 提升 。

為驗證APOE在葡萄膜炎中的功能，研究團隊 采用 了APOE基因敲除小鼠模型，并利用腺病毒載體 敲降 APOE表達。結果顯示，APOE 敲降 顯著降低了葡萄膜炎的嚴重程度。進一 步的Western blot和流式細胞分析表明，視網膜及小膠質細胞中炎癥因子水平也明顯下降。在體外實驗中，通過慢病毒 沉默 小膠質細胞APOE表達，同樣抑制了其炎癥反應。隨后的蛋白質組學分析提示，APOE可能通過活性氧（ROS）信號通路發揮作用，其中關鍵調控分子為肽酰脯氨酰異構酶F（PPIF）——一種位于線粒體、調控線粒體通透性轉換孔（ mPTP ）的關鍵蛋白。值得注意的是，團隊在VKH患者PBMCs的轉錄組數據中也檢測到PPIF的高表達。后續功能實驗表明，在 沉默 APO的細胞中回補PPIF，可恢復因APOE 功能缺失 而抑制的 iNOS 及ROS水平。此外，通過Seahorse能量代謝分析發現，APOE通過PPIF影響小膠質細胞的ATP耦合效率并促進質子滲漏，間接調控ROS生成。這些結果說明，APOE通過上調PPIF表達，影響線粒體功能，促進ROS產生，從而激活小膠質細胞，驅動葡萄膜炎進展 。

該研究不僅揭示了葡萄膜炎中APOE–PPIF–ROS這一新的免疫調控軸，也為未來藥物研發提供了新方向：針對APOE/PPIF通路的小分子抑制劑或抗體藥物，有望實現更精準的免疫調控，減少全身副作用 。對該分子的檢測也 有助于高風險人群的早期識別與干預。

北京同仁醫院、 北京市眼科研究所 侯勝平教授、雷 峰陽 教授 為 通訊作者 ，首都醫科大學 附屬北京同仁醫院博士生 曾書昊、王亞鯤 為 第一作者 。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb3991

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