下一代 mRNA 疫苗制造系統(tǒng)：突破與前行之路

摘要：2020 年新冠疫情加速了 mRNA 疫苗技術的全球應用，這種無細胞工藝疫苗憑借研發(fā)快、免疫原性強的優(yōu)勢成為防疫利器。但傳統(tǒng)集中式批量生產(chǎn)模式存在可擴展性不足、冷鏈依賴高、可及性差等問題，尤其制約中低收入國家獲取。下一代模塊化、去中心化、連續(xù)流制造系統(tǒng)（如 BioNTainer、Ntensify）應運而生，通過流程優(yōu)化實現(xiàn)成本降低與產(chǎn)能提升。然而，原料供應、監(jiān)管協(xié)調(diào)、環(huán)保等挑戰(zhàn)仍待解決，AI 賦能、熱穩(wěn)定制劑等技術將成為未來方向，最終目標是實現(xiàn)全球疫苗公平分配與快速響應防疫需求。

一、引言

在 2020 年新冠疫情爆發(fā)后，mRNA 疫苗憑借快速研發(fā)、強大免疫原性的優(yōu)勢迅速走進大眾視野。與依賴細胞培養(yǎng)或重組蛋白的傳統(tǒng)疫苗不同，mRNA 疫苗采用完全無細胞工藝，能靈活適配新興病原體，成為應對突發(fā)疫情的關鍵工具。但光鮮背后，傳統(tǒng)制造模式的短板逐漸凸顯：集中式工廠需要龐大基礎設施、專業(yè)人員和嚴格冷鏈物流，導致疫苗在全球尤其是中低收入國家的可及性嚴重不足。為破解這些難題，模塊化、去中心化的下一代制造系統(tǒng)開始崛起，為疫苗生產(chǎn)帶來新可能。

二、傳統(tǒng) mRNA 疫苗制造的核心挑戰(zhàn)

傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式是 mRNA 疫苗普及的主要障礙，其核心問題集中在兩方面。首先是集中式基礎設施與流程低效：生產(chǎn)需經(jīng)過體外轉(zhuǎn)錄、DNA 模板消化、多步過濾和層析純化等獨立步驟，每個環(huán)節(jié)都要單獨準備試劑、驗證質(zhì)量，不僅操作復雜，還導致產(chǎn)能受限。且批量生產(chǎn)中，酶活性和 mRNA 產(chǎn)量僅在窄時間窗內(nèi)最優(yōu)，試劑利用效率低，批次間差異難控制（見表 1）。

表1 批量與連續(xù) mRNA 疫苗制造系統(tǒng)對比

其次是監(jiān)管與供應鏈限制：GMP 合規(guī)原料（如質(zhì)粒 DNA、脂質(zhì)納米顆粒組件）供應高度集中，少數(shù)廠商壟斷導致需求高峰時易斷供；超過 80 項專利覆蓋制造關鍵環(huán)節(jié)，阻礙技術轉(zhuǎn)移，尤其不利于中低收入國家；針對連續(xù)轉(zhuǎn)錄等創(chuàng)新工藝的監(jiān)管框架尚未完善，延緩了新型生產(chǎn)系統(tǒng)的審批落地。

三、下一代 mRNA 制造系統(tǒng)的創(chuàng)新實踐

為突破傳統(tǒng)模式局限，模塊化制造、去中心化部署和連續(xù)流生產(chǎn)成為核心創(chuàng)新方向，多個平臺已在全球落地實踐。

（一）模塊化與去中心化平臺

這類系統(tǒng)通過標準化模塊整合生產(chǎn)流程，可快速部署到需求地區(qū)，減少物流依賴。圖1清晰展示了傳統(tǒng)批量生產(chǎn)與微流控連續(xù)生產(chǎn)的差異：前者批次間存在效率波動，后者能維持長期最優(yōu)生產(chǎn)狀態(tài)。

圖1 傳統(tǒng)批量與微流控連續(xù) mRNA 疫苗生產(chǎn)流程對比注：（A）批量生產(chǎn)各批次最優(yōu)效率窗口有限；（B）連續(xù)生產(chǎn)實現(xiàn)單一長期最優(yōu)窗口；（C）批量生產(chǎn)中試劑濃度、酶活性持續(xù)下降；（D）連續(xù)生產(chǎn)維持各參數(shù)穩(wěn)定

BioNTech 的 BioNTainer 是典型代表，其將 GMP 潔凈室集成到兩個標準集裝箱，2023 年在盧旺達落地后，僅 8 個月就投入運營（傳統(tǒng)工廠需 3-5 年），生產(chǎn)疫苗成本較進口降低 40%，還為當?shù)嘏囵B(yǎng)了 45 名專業(yè)人才。但該項目也面臨挑戰(zhàn)：監(jiān)管審批耗時 18 個月，原料仍依賴進口，技術人員年流失率達 25%。

Quantoom 的 Ntensify 平臺則聚焦連續(xù)流技術，在南非 Afrigen 生物公司應用后，單反應器可產(chǎn) 150g mRNA（約 300 萬劑），批次差異降低 85%，生產(chǎn)成本直降 60%（見表 2）。其模塊化反應器支持并行擴展，6 個月內(nèi)完成 3 種疫苗候選物生產(chǎn)，但一次性組件產(chǎn)生的塑料廢物比傳統(tǒng)系統(tǒng)多 40%，且微流控設備維護依賴專業(yè)技術支持。

表2 BioNTainer 與 Ntensify 平臺核心特征對比

（二）性能與成本優(yōu)勢凸顯

Ntensify 平臺的生產(chǎn)效率較傳統(tǒng)批量生產(chǎn)大幅提升：mRNA 產(chǎn)量達 5.6mg/mL（傳統(tǒng) 2.0-3.5mg/mL），日產(chǎn)量 33g（傳統(tǒng) 8-12g），生產(chǎn)時間縮短一半（見表 3）。成本方面，模塊化連續(xù)生產(chǎn)的原料、人工、設備等各項支出均顯著降低，總成本較傳統(tǒng)模式減少 40%-60%（見表 4）。

表3 Ntensify 平臺生產(chǎn)效率提升數(shù)據(jù)

表4 兩種生產(chǎn)模式成本對比（單位：美元/劑）

（三）流程優(yōu)化的連續(xù)制造

除了模塊化平臺，AI 集成系統(tǒng)也成為重要創(chuàng)新。CEPI 與 BiologIC Technologies 合作的AI 驅(qū)動平臺，通過機器學習實時調(diào)控體外轉(zhuǎn)錄和 LNP 制備參數(shù)，減少人為誤差，生產(chǎn)效率提升 50%，且支持快速部署到疫情爆發(fā)區(qū)。DNA Script 的 SYNTAX 平臺則通過酶促 DNA 合成，將模板生產(chǎn)時間從數(shù)周縮短至數(shù)天，擺脫了對細菌發(fā)酵的依賴，緩解了上游供應鏈瓶頸。

四、新一代系統(tǒng)仍存的局限

盡管下一代制造系統(tǒng)優(yōu)勢顯著，但仍面臨多重挑戰(zhàn)。原料供應方面，T7 RNA 聚合酶、修飾核苷酸、專用脂質(zhì)等 GMP 級原料依賴少數(shù)全球供應商，易受地緣政治、需求波動影響，2021 年可電離脂質(zhì)短缺就曾延緩疫苗推廣。

操作與人才層面，模塊化和自動化系統(tǒng)雖減少了部分人工，但體外轉(zhuǎn)錄動力學調(diào)控、AI 系統(tǒng)調(diào)試等仍需高技能人才，中低收入國家普遍缺乏相關技術儲備和監(jiān)管能力，技術轉(zhuǎn)移難度大。

監(jiān)管與冷鏈問題同樣突出：不同地區(qū)監(jiān)管框架不統(tǒng)一，新型工藝的驗證標準缺失，導致審批周期延長；下游灌裝、密封環(huán)節(jié)仍依賴昂貴設備，且多數(shù) mRNA 疫苗需 - 20℃至 - 80℃冷鏈運輸，限制了在偏遠地區(qū)的部署。

此外，可持續(xù)性問題不容忽視：一次性組件產(chǎn)生大量塑料廢物，脂質(zhì)溶解所用易燃溶劑的處理的也對移動或偏遠生產(chǎn)單元提出了更高要求。

五、未來發(fā)展方向

為破解現(xiàn)有局限，mRNA 疫苗制造需在技術創(chuàng)新、全球協(xié)作等多方面持續(xù)發(fā)力。AI 與預測自動化將成為核心驅(qū)動力，通過實時優(yōu)化生產(chǎn)參數(shù)、預測設備故障、自動化質(zhì)量控制，進一步提升效率 —— 輝瑞已用 AI 工具將臨床試驗數(shù)據(jù)處理時間縮短至 22 小時，大幅提升研發(fā)速度。

熱穩(wěn)定制劑是突破冷鏈依賴的關鍵，目前正在研發(fā)的室溫穩(wěn)定 LNP 和凍干技術，若能實現(xiàn) 2-8℃儲存，將顯著降低中低收入國家的疫苗運輸成本。自擴增 mRNA（saRNA）平臺則有望將單劑疫苗所需 mRNA 量減少 10-100 倍，大幅降低原料需求和生產(chǎn)成本，但需解決其結構復雜、純化困難及潛在安全風險等問題。

全球公平與技術轉(zhuǎn)移是實現(xiàn)疫苗普惠的核心。未來需建立長期培訓計劃，為中低收入國家培養(yǎng)專業(yè)人才；推動開放獲取平臺和專利池建設，加速技術共享；通過多邊融資機制，支持這些國家構建自主生產(chǎn)能力。同時，還需研發(fā)可降解生物反應器材料、溶劑回收技術，提升生產(chǎn)過程的環(huán)境可持續(xù)性。

六、結論

下一代 mRNA 疫苗制造系統(tǒng)通過模塊化、去中心化、連續(xù)流生產(chǎn)等創(chuàng)新，打破了傳統(tǒng)集中式批量生產(chǎn)的局限，在成本、產(chǎn)能、部署靈活性上實現(xiàn)了質(zhì)的飛躍，為全球疫苗公平分配帶來希望。但原料供應、監(jiān)管協(xié)調(diào)、人才儲備等挑戰(zhàn)仍需攻克，AI 賦能、熱穩(wěn)定制劑等技術的落地至關重要。

唯有持續(xù)技術創(chuàng)新、加強全球協(xié)作、完善監(jiān)管框架，才能讓 mRNA 疫苗真正成為應對疫情和常規(guī)免疫的全球公共衛(wèi)生工具，惠及每一個需要的人。這場制造革命不僅關乎疫苗生產(chǎn)，更承載著構建公平、有彈性的的全球防疫體系的使命。

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