Cell子刊：西湖大學胡小玉團隊揭示細胞因子風暴發病新機制，并提出潛在治療靶點

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

細胞因子釋放綜合征（CRS，也叫做細胞因子風暴），是一種可能危及生命的炎癥疾病，這種綜合征通常由感染或免疫療法引發。據估計，有 50%-90% 的接受CAR-T 細胞治療的患者會出現細胞因子釋放綜合征（CRS），其臨床表現從輕度發熱到危及生命的多器官衰竭不等。

然而，區分細胞因子釋放綜合征與可自行消退的炎癥的特征，目前仍不清楚。

2025 年 12 月 31 日，西湖大學醫學院胡小玉團隊與解放軍總醫院韓為東團隊合作（清華大學劉倖銜博士、博士生李佳琦為論文第一作者），在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發表了題為：Discovery, delineation and therapeutic targeting of a hyper-translation pathway driving cytokine release syndrome 的研究論文。

該研究表明，單核細胞/巨噬細胞的過度翻譯（Monocyte/macrophage hyper-translation，MHT）驅動了細胞因子釋放綜合征（Cytokine release syndrome，CRS），并提出靶向過度翻譯可作為干預 CRS 的潛在手段。

炎癥是一種對生存至關重要的基本生理過程，支撐著包括但不限于機體發育、免疫防御、組織重塑和代謝適應在內的廣泛生物功能。為了維持體內平衡，炎癥通常具有自限性和可消退性，在發揮其必要功能的同時不會造成過度的組織損傷。然而，并非所有的炎癥反應都能正常消退。不受控制且無法消退的炎癥是許多人類疾病發病機制的基礎，比如自身免疫性疾病和代謝紊亂。

不受控制的炎癥的一種極端表現形式是細胞因子釋放綜合征（CRS，也叫做細胞因子風暴），這種綜合征通常由感染或免疫療法引發。

據估計，接受CAR-T 細胞治療的患者中，有 50%-90% 會出現細胞因子釋放綜合征（CRS），其臨床表現從輕度發熱到危及生命的多器官衰竭不等。CRS 發病的核心在于促炎細胞因子的過度生成，其中最顯著的是白細胞介素-6（IL-6）。

單核細胞和巨噬細胞是主要的促炎介質生成細胞，也是這種細胞因子風暴的細胞驅動因素。盡管 CRS 與經典的可消退性炎癥共享一些關鍵效應分子（例如 IL-6），但其獨特之處在于細胞因子釋放的幅度異常升高以及釋放的時間動態特征明顯不同，從而導致持續且往往有害的全身性炎癥。盡管近期的研究已開始揭示導致 CRS 中細胞因子過度產生的途徑，但引發炎癥失控從而將 CRS 與其他炎癥性疾病區分開來的具體機制仍不完全清楚。

長期以來，編碼關鍵炎癥介質的 mRNA 的轉錄生成一直被視為塑造炎癥反應的限速步驟，主導著該領域的研究工作。在經典的巨噬細胞介導的炎癥模型中，諸如脂多糖（LPS）之類的微生物信號會啟動細胞內信號級聯反應，最終導致與 DNA 結合的轉錄因子激活炎癥基因表達。

盡管在理解蛋白質翻譯的調控方面已取得重大進展，但其在控制先天免疫中的具體作用，尤其是在人類炎癥性疾病環境中的作用，仍研究不足。

事實上，翻譯過程是一個代謝需求很高的過程，幾乎占哺乳動物細胞總能量消耗的 50%。這種資源密集程度強烈表明，翻譯可能與轉錄協同作用，作為炎癥中一個受積極調控的檢查點。由于許多關鍵的炎癥介質以肽的形式發揮作用，因此炎癥的最終影響取決于轉錄和翻譯調控的共同作用。

盡管炎癥已通過轉錄控制的視角得到了廣泛研究，且上游刺激與下游炎癥基因轉錄之間有著明確的信號轉導途徑，但翻譯調控及其治療潛力仍鮮為人知。

在這項最新研究中，研究團隊發現，單核細胞/巨噬細胞的過度翻譯是患者樣本中細胞因子釋放綜合征（CRS）發病機制的一個顯著特征。

為了揭示這一現象的分子驅動因素，研究團隊通過 CRISPR 篩選并進行遺傳學驗證，確定了BCAP是過度翻譯的關鍵調控因子。從機制上來說，BCAP 激活了 RSK-EIF4B 信號軸，從而在巨噬細胞中引發過度活躍的翻譯。RSK 的基因缺失減輕了 CRS 相關炎癥，而 RSK 的藥理學抑制則緩解了人源化小鼠模型中的 CRS 癥狀。

這些發現確立了過度翻譯是 CRS 的關鍵致病特征，并突出了蛋白質翻譯作為可藥物干預途徑，為 CRS 及其他炎癥性疾病的治療干預開辟了新思路。

該研究的核心發現：

• 單核細胞/巨噬細胞過度翻譯是細胞因子釋放綜合征（CRS）的一個顯著特征；

• 單核細胞/巨噬細胞的過度翻譯會促進 IL-6 的生成并引發 CRS；

• BCAP-RSK-EIF4B 信號軸驅動 CRS 中單核細胞/巨噬細胞的過度翻譯；

• 靶向過度翻譯可作為 CRS 的一種潛在治療策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00604-4