Weinreb酰胺的應用

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圖片鏈接：https://cheminfographic.wordpress.com/2018/06/17/4-weinreb-amide-1981/

N-甲氧基-N-甲基酰胺俗稱Weinreb酰胺，此試劑Weinreb在1981年首先由S.M. Weinreb和S. Nahm制備【Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3815-3818】。它能與Grignard試劑或有機鋰試劑反應生成酮。酰鹵或是酯中加入兩倍當量的格氏試劑或有機鋰試劑會得到醇，而Weinreb酰胺則能夠避免這種過度的加成。Weinreb酰胺是一種非常重要的直接由羧酸及其衍生物制備酮的試劑。

Weinreb酰胺和金屬還原試劑（DIBAL或LAH）的加成物由于甲氧基的存在形成一個五元環的螯合物相對穩定，使反應不再繼續。還原Weinreb酰胺得到醛時，DIBAL的產率通常高于LAH。

Grignard試劑或有機鋰試劑反應生成酮，也類似，生成的螯合金屬絡合物需要加入酸后處理才能得到相應的羰基化合物。

由于金屬螯合物很穩定，基本不會發生過度加成生成醇，條件溫和，α手性碳一般不會發生差向異構化而消旋，此方法適合合成復雜分子。

Weinreb酮合成反應的一個缺點是在強堿性條件下或大位阻有機金屬試劑進行加成時，OMe上會發生E2消除副反應生成N-甲基酰胺，影響產率，改用叔丁基醚可以避免此副反應。

圖片來源：【EOC化學資訊】

Weinreb酰胺的合成方法見上圖，主要分為以下幾種：1、由酸直接縮合制備得到；2、在AlMe3，Me2AlCl或格氏試劑促進下，酯進行胺酯交換制備得到，3、由酰氯或酸酐直接反應得到。具體方法參考：。

【Org. Chem.2001, 66, 1373-1379】

【J. Am. Chem. Soc.2002, 124, 14848-14849】

【J. Am. Chem. Soc.2000, 122, 9044-9045】

【J. Org. Chem., 2006, 71, 8651】

General Procedure for the Conversion of Esters to N-Methoxy-N-methylamides.

The ester (10 retool) and 1.51 g (15.5 mmol) of Me(MeO)NH.HCI were slurried in 20 mL of THF cooled to -20 °C under nitrogen. A solution of i-PrMgCl in THF (15 mL, 2.0 M) was added over 15 rain maintaining the temperature below -5 °C. The mixture was aged for 20 min at -10 °C and quenched with 20 wt % aqueous NH4CI. The product was extracted using tert-butylmethyl ether and the organic solution was dried over Na2SO 4 and concentrated. Chromatographic purification (silica gel) afforded the reported yields of analytically pure product.

【Tetrahedron Letters, 1995, 36，5461-5464】

試劑應用（詳細內容點擊查看）

一、

【J. Org. Chem., 2006, 71, 947】

裝備有溫度計、攪拌子、滴液漏斗、空氣冷凝回流管的5L圓底瓶中，通入氬氣保護氣后，加入LiAlH4(0.44 mol)以及無水乙醚(1.5L)。室溫下攪拌一小時后，冷卻到-45℃。將Boc-亮氨酸Weinreb酰胺(～100g, 約0.4mol)的無水乙醚溶液(300mL)、保持反應溫度在-35℃以下緩慢滴加。加完后移去冷卻槽，攪拌下讓溫度緩慢回復到5℃。再一次冷卻降溫到-35℃，將KHSO4(96.4g, 0.71mol)的水溶液(265mL)緩慢滴加，這時保持溫度不要超過零度を溫度。去掉冷卻槽，繼續攪拌一小時。用硅藻土過濾反應液，用五百毫升乙醚洗凈固體殘渣。得到的有機溶液用1N鹽酸(350mL)在5℃下洗凈三次，再用飽和小蘇打溶液(350mL)和飽和食鹽水(350mL)先后分別洗凈三次，用無水硫酸鎂干燥除水。蒸干溶劑后，得到油狀的Boc-L-Leucinal(69-70g, 產率87-88%)。生成物放在冰柜(-17℃)保存。

【Org. Synth. 1989, 67, 69；DOI: 10.15227/orgsyn.067.0069】

二、

【J. Org. Chem., 2014, 79, 8917-8925.】

三、

【Org. Lett., 2012, 14, 2250-2253】

四、作為導向基參與C-H鍵活化反應【】

【EOC化學資訊】

參考資料

一、Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, by Zerong Wang，2956-2967

二、Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, László Kürti and Barbara Czakó, Weinreb ketone synthesis, page 478-479.

三、https://www.organic-chemistry.org/namedreactions/weinreb-ketone-synthesis.shtm