抗凝藥進化史：阿哌沙班年銷售額破千億，血栓治療迎來新突破

在醫藥界，晚一步往往意味著步步慢。 但阿哌沙班卻是個例外。 作為第三個上市的“沙班”類藥物，它面臨著達比加群酯和利伐沙班的雙重夾擊 。 然而，憑借在ARISTOTLE研究中對華法林實現的“全方位碾壓”——療效更好、出血更少、死亡率更低 ，它硬是上演了一場精彩絕倫的商業逆襲。 這就是“Best-in-Class”的力量。

生理學基礎

1. 血管內的流體力學與血栓成因

要理解阿哌沙班的偉大，首先得看懂它所處的戰場——人體血液循環系統~

人體循環系統宛如一套精密的液壓管網，其核心訴求在于維持血液的層流狀態以高效輸送氧氣與養分，同時具備在管壁破損時瞬間“固化”的自修復能力。 這就像一套精密的液壓管網，核心訴求只有兩個：平時要“流得動”，破了要“堵得住”。凝血系統負責構建止血屏障，而纖溶系統則負責清除多余的血栓以復通血管。當這一平衡向凝血側傾斜時，病理性的血栓便隨之產生，成為阻塞生命之河的“暗礁”。

血栓的形成機制因發生部位的不同而呈現顯著差異，這也決定了抗凝藥物設計的不同策略：

動脈血栓：主要發生在高剪切力的動脈系統中，其病理基礎往往是動脈粥樣硬化斑塊的破裂。斑塊破裂暴露出的內皮下膠原纖維會瞬間激活血小板，形成以血小板聚集為主的“白色血栓”。這類血栓是心肌梗死和缺血性腦卒中的元兇。

動脈血栓形成

靜脈血栓：多發生于低流速的靜脈系統，尤其是下肢深靜脈。長期久坐、制動導致的血流淤滯使得局部凝血因子濃度升高，形成以纖維蛋白網羅紅細胞為主的“紅色血栓”。一旦血栓脫落，隨血流進入肺循環，即形成致死性的肺栓塞（PE）。

血栓栓塞形成

這就是抗凝藥設計的終極難題：如何在不造成大出血（破壞止血功能）的前提下，精準地溶掉致命的血栓？

科學家們找到了一個“咽喉要道”——凝血因子Xa。 它是凝血級聯反應的樞紐。數據表明，抑制1個分子的因子Xa，可以阻止約1000個凝血酶分子的產生 。這種驚人的“生物放大效應”，讓它成為了完美的靶點。

2. 級聯反應的“咽喉”要道——凝血因子Xa

凝血級聯反應是一系列酶原被逐級激活的生物化學過程。盡管啟動路徑分為內源性（Intrinsic Pathway，由接觸激活啟動）和外源性（Extrinsic Pathway，由組織因子啟動），但這兩條路徑最終匯聚于共同通路的起點——凝血因子X的活化。

因子Xa（FXa）處于凝血級聯的樞紐位置，具有極高的生物放大效應。作為凝血酶原復合物（Prothrombinase Complex）的核心組分，FXa在因子Va、鈣離子和磷脂膜的輔助下，催化凝血酶原（因子II）轉化為凝血酶（因子IIa）。研究表明，抑制1個分子的因子Xa可以阻止約1000個分子凝血酶的產生。這種驚人的放大效應使得FXa成為理想的抗凝靶點：既能高效阻斷凝血過程，又因其位于凝血酶生成的上游，理論上比直接抑制凝血酶具有更寬的治療窗口，且不會影響已生成凝血酶的生理止血功能。

凝血機制

抗凝藥物進化史

1. 早期紀元：肝素與華法林的發現

抗凝治療的歷史始于偶然與觀察。1916年，約翰霍普金斯大學的學生McLean在提取促凝物質時意外發現了具有抗凝活性的“肝素”。然而，肝素必須注射給藥且藥代動力學（PK）變異大，限制了其便利性。

口服抗凝藥的鼻祖——華法林（Warfarin）的發現則更加傳奇。20世紀20年代，北美牧場爆發了牛群因食用發霉甜苜蓿而死于內出血的“甜苜蓿病”。威斯康辛大學的Karl Link經過數年研究，于1941年分離出致病元兇雙香豆素。隨后開發的衍生物華法林最初被用作滅鼠藥。直到1954年，FDA才批準其用于人類。盡管華法林統治了口服抗凝市場半個多世紀，但其狹窄的治療窗、繁雜的食物藥物相互作用以及頻繁監測INR（國際標準化比值）的需求，一直是臨床醫生的夢魘。

2. 中期演進：低分子肝素與直接凝血酶抑制劑

20世紀80年代，低分子肝素（LMWH）的問世改善了肝素的生物利用度，但仍未擺脫注射給藥的局限。隨后的直接凝血酶抑制劑（DTI），如源自水蛭素的比伐盧定（注射）和達比加群酯（口服），雖然實現了靶點的精準化，但在安全性（如消化道出血風險）和腎功能依賴性方面仍有改進空間。

3.“沙班”時代的開啟：因子Xa抑制劑的崛起

為了克服華法林的局限，醫藥界將目光鎖定在因子Xa上。理想的抗凝劑應當具備：口服有效、起效迅速、治療窗寬、無需監測、藥物相互作用少。這一理念催生了“沙班”類藥物的研發競賽。

利伐沙班（商品名為Xarelto；中文名為拜瑞妥）作為首個上市的口服FXa抑制劑（2008年），證明了這一路徑的可行性。

拜瑞妥歷年銷售額

然而，拜耳公司的研發團隊在早期篩選中也經歷了從高活性但低吸收的脒基化合物，到利用惡唑烷酮骨架改善藥代性質的艱難探索。

化合物結構優化得到利伐沙班的過程

利伐沙班是成功的，它證明了這條路走得通。但作為“先驅”，它也留下了遺憾：每日一次的給藥導致血藥濃度峰谷波動大，特定人群的出血風險依然存在 。

這給后來的阿哌沙班留下了超越的空間。

阿哌沙班的創制

阿哌沙班的研發歷程是藥物化學領域理性設計的教科書級案例。這一過程并非一蹴而就，而是經歷了從靶點遷移、骨架躍遷到精細修飾的漫長演進。

1. 緣起：從血小板到凝血因子的跨界

20世紀90年代中期，杜邦制藥（后被BMS收購）的科學家正在研究血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑。他們敏銳地發現，IIb/IIIa受體識別的RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）序列與因子Xa識別的底物序列在電荷分布上具有相似性。這一洞察促使他們利用現有的IIb/IIIa拮抗劑庫篩選FXa抑制活性，最終發現了一個微弱活性的苗頭化合物（Ki = 38.5 μM）。

2. 構效關系（SAR）的深度優化

阿哌沙班的分子構建過程，是利用結構生物學和計算化學不斷打磨分子性質的過程。

① P1口袋的結合：因子Xa的S1口袋底部含有Asp189殘基，通常傾向于結合堿性的精氨酸或脒基。早期的化合物確實引入了苯脒結構以獲得高活性（Ki達到nM級別），但強堿性的脒基導致口服生物利用度極差（難以穿透腸壁膜）。BMS團隊創造性地使用對甲氧基苯基這一中性基團來替代脒基。雖然失去了部分靜電相互作用，但通過優化分子的其他部分，依然保持了高親和力，且顯著提升了口服吸收率。

② 核心骨架的鎖定：為了固定分子的空間構象，使其呈現更有利于結合的“L”型，研究人員引入了雙環吡唑酮核心骨架。這種剛性結構減少了分子旋轉的熵損失，提高了結合效率。

③ P4口袋的填充：在分子的另一端，為了填充因子Xa疏水的S4口袋（由Tyr99, Phe174, Trp215組成），研究團隊引入了一個內酰胺（哌啶酮）環。X射線晶體衍射顯示，這個內酰胺環與S4口袋中的芳香殘基形成了完美的π-π堆積作用，極大地提升了選擇性和活性。

阿哌沙班與Xa因子結合的X射線圖

3. 最終候選物 BMS-562247

經過多輪優化，代號為BMS-562247的化合物（即阿哌沙班）脫穎而出。其Ki值達到了驚人的0.08 nM，對因子Xa的選擇性是對凝血酶的30,000倍以上。

化合物結構優化得到阿哌沙班的過程

更重要的是，它在動物模型中展現出了極佳的口服生物利用度（>50%）和適中的半衰期（8-15小時），支持每日兩次（BID）給藥方案。

別小看這個BID。相比每日一次，BID能讓血藥濃度曲線更平滑，削峰填谷——既保證了低谷時能抗凝，又削減了高峰時出血的風險 。

臨床驗證：證據為王的巔峰對決

有了好藥，還得敢賭。BMS做了一個極具戰略眼光的決定：拉上輝瑞，開啟了規模空前的ARISTOTLE研究，納入了18,201名患者，直接單挑霸主華法林。

1. ARISTOTLE研究：超越標準的勝利

ARISTOTLE試驗是一項多中心、雙盲、隨機對照研究，納入了18,201名房顫患者，旨在比較阿哌沙班和華法林哪種藥物在預防房顫患者卒中（同時最大限度減少出血）方面更有效。

結果是震撼的“三殺”：

① 療效：卒中或全身性栓塞的發生率降低了21%（優效性 P<0.01）。

② 安全：大出血風險降低了31%（優效性 P<0.001），尤其是顱內出血風險大幅下降。

③ 生存：全因死亡率降低了11%（P=0.047）。

這是一項里程碑式的成就。在當時已上市的競品中，達比加群酯僅在150mg劑量下表現出優效性但增加了消化道出血風險；利伐沙班在ROCKET-AF研究中主要終點僅達到非劣效性。阿哌沙班是唯一在療效、出血和全因死亡率上同時優于華法林的藥物，這為其后來的市場統治地位奠定了堅實的循證醫學基礎。

2. 廣泛的適應癥布局

除房顫卒中預防外，阿哌沙班在深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的治療（AMPLIFY研究）及骨科手術后的預防（ADVANCE研究）中，同樣展現出不劣于標準療法且出血風險更低的優異表現。特別是在腎功能不全和老年患者亞組中，阿哌沙班的安全性數據尤為突出，使其成為該類人群的首選藥物。

市場格局與商業傳奇

1. 后來居上的銷售神話

雖然阿哌沙班（艾樂妥）是第三個上市的DOAC（晚于達比加群酯和利伐沙班），但憑借ARISTOTLE研究的卓越數據和BMS/輝瑞強大的商業推廣能力，阿哌沙班上演了驚天逆襲。

• 2019年：阿哌沙班銷售額首次超越利伐沙班，成為沙班類藥物中銷售額最高的產品。
• 2021年：銷售額超過100億美元，躋身標志性重磅藥物行列。
• 2023年：全球銷售額達到約122億美元。
• 2024年：盡管面臨價格談判壓力，其全球銷售額進一步攀升至約133億美元。其中，BMS報告美國市場收入約86億美元，輝瑞報告其權益收入約74億美元（注：因合作分成記賬方式不同，兩家財報數據不可直接簡單相加，但反映了其龐大的體量）。

艾樂妥歷年銷售額

2. 專利懸崖與仿制藥挑戰

但沒有永遠的王。

任何重磅炸彈藥物都終將面臨專利懸崖。阿哌沙班的專利保衛戰同樣激烈。

• 美國市場：BMS輝瑞通過訴訟成功捍衛了核心化合物專利及制劑專利。根據最新的法院裁決和和解協議，阿哌沙班在美國的仿制藥準入時間已被推遲至2028年4月1日。這意味著它還有數年的獨占期紅利。
• 歐洲市場：形勢相對嚴峻，部分關鍵專利預計在2026年下半年到期，部分國家可能面臨更早的仿制藥沖擊。
• IRA影響：在美國，Eliquis被選入首批Medicare價格談判名單，新的支付價格將于2026年生效，預計將對銷售額增長率產生一定遏制。

BMS官方聲明

血栓栓塞治療藥物的最新進展

1. 全球研發概況

依據摩熵醫藥數據庫的全球藥物研發數據庫信息，截至2025年1月22日，全球范圍內處于研發進程中的血栓栓塞治療藥物（涵蓋創新藥、改良型新藥以及生物類似藥）總計88款。其中，已獲批上市46款，臨床三期6款，臨床一/二期合計23款，臨床前6款。

全球在研的血栓栓塞治療藥物開發階段

2. 已上市創新藥：沃拉帕沙 (Vorapaxar)

截至2025年1月22日，自艾樂妥上市以來，全球范圍內僅有Xspire公司的 沃拉帕沙（Vorapaxar）這一款血栓栓塞治療創新藥成功獲批。該藥于2014年5月8日獲得美國FDA批準，主要適用于有心肌梗死或外周動脈疾病病史的患者。

獨特的作用機制：沃拉帕沙屬于蛋白酶激活受體1（PAR1）拮抗劑。凝血酶通過介導PAR1受體激活血小板，是血栓形成的關鍵步驟。沃拉帕沙通過抑制凝血酶與PAR1的結合，阻斷信號級聯反應，從而抑制血小板聚集，發揮抗栓功效。

臨床療效與安全性：其獲批主要基于TRA2°P-TIMI50大規模臨床研究（n>26,000）。結果顯示，在標準治療基礎上加用沃拉帕沙，患者的主要療效復合終點（心血管死亡、心肌梗死等）3年發生率為11.2%，優于安慰劑組的12.4%。

然而，該藥面臨顯著的出血風險。約25%的患者出現出血，1%發生嚴重出血。因此，FDA對其添加了黑框警告：嚴禁用于有卒中、短暫性腦缺血發作（TIA）或顱內出血病史的患者。盡管如此，沃拉帕沙仍為特定高危患者群體提供了重要的治療新選擇。

3. 臨床三期重點藥物（凝血因子XIa抑制劑）

截至2025年1月22日，有2款針對血栓栓塞治療的藥物處于臨床三期階段。

處于臨床三期的血栓栓塞治療創新藥

Milvexian百時美施貴寶公司研發的一款口服小分子凝血因子XIa抑制劑。在針對擇期膝關節置換術患者的II期臨床研究（AXIOMATIC-TKR）中，該藥展現了優異的療效與安全性平衡：

• 療效顯著：研究顯示其預防靜脈血栓栓塞（VTE）的效果呈劑量依賴性。每日一次或兩次服用200mg Milvexian的患者，VTE發生率分別降至7%和8%，顯著低于對照組依諾肝素的21%。
• 安全性高：在出血風險方面，Milvexian組總體出血率（約4%）與依諾肝素組持平，但嚴重不良事件發生率更低（2% vs 4%）。

該數據表明，Milvexian在有效抗凝的同時未增加出血負擔。目前BMS與強生正聯合推進其三期臨床及商業化進程。

Abelacimab 是另一款已進入臨床三期的凝血因子XIa抑制劑，它是一種全人源單克隆抗體，由Anthos Therapeutics公司和Lonza公司聯合開發。

其臨床表現同樣令人矚目：

• 優效性數據：發表于《新英格蘭醫學雜志》的II期結果顯示，在膝關節置換術后VTE預防中，75mg和150mg劑量組的VTE發生率僅為5%和4%，統計學上顯著優于依諾肝素組（22%，P<0.001）。
• 壓倒性療效：其針對房顫卒中預防的II期研究（AZALEA-TIMI71）因展現出“壓倒性療效”而提前終止。
• 獨特優勢：作為抗體藥物，Abelacimab具備兩大差異化優勢：一是給藥頻率低（每月一次），極大提升了患者依從性；二是代謝途徑安全，不經過肝腎代謝，對肝腎功能不全患者更為友好。

啟示

從華法林到阿哌沙班，抗凝藥物的迭代史，本質上是一部技術進化與商業博弈的進化史。阿哌沙班通過對構效關系的透徹研究和強強聯合的商業策略，確立了其行業標桿地位。

但這只是一個開始。面對未來，我們該如何利用更新的技術手段復刻甚至超越這種“極致優化”？是繼續深耕小分子，還是轉向更前沿的模態？這是一個開放的命題，期待在接下來的交流中，聽到大家對下一代“FIC”藥物研發的真知灼見。