上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
免疫檢查點抑制劑（ICI）用于癌癥免疫治療時，常常會受到免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME）的限制。同時靶向腫瘤微環(huán)境和免疫檢查點，是一種很有前景的方法，能夠解決這一局限性。
2026 年 1 月 6 日，哥倫比亞大學程柯教授團隊在 Nature 子刊Nature Biotechnology上發(fā)表了題為：Engineering bispecific exosome activators of T cells to target immune checkpoint inhibitor-resistant metastatic melanoma 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種吸入式外泌體系統(tǒng)——T 細胞雙特異性外泌體激活劑（ bispecific exosome activator of T cell，BEAT） ，其在外泌體表面實現(xiàn)PD-1和FZD8這 兩種蛋白質(zhì)的均勻 1：1 共展示 ， BEAT可同步招募并激活 CD8? T 細胞重構(gòu)腫瘤微環(huán)境（TME），在免疫檢查點抑制劑（ICI）耐藥的黑色素瘤小鼠模型中，引發(fā)了顯著的抗腫瘤活性。
在這項最新研究中，研究團隊開發(fā)了一種吸入式外泌體系統(tǒng)，能夠同時展示兩種抑制性配體，并將其應(yīng)用于治療對免疫檢查點抑制劑（ICI）耐藥的黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移。
由于在這種情況下免疫排斥通常由 Wnt/β-catenin 信號轉(zhuǎn)導介導，研究團隊利用 Alix 分選結(jié)構(gòu)域串聯(lián)展示PD-1和FZD8，以阻斷在免疫檢查點抑制劑耐藥的黑色素瘤中過表達的PD-L1和Wnt7b。這種名為T 細胞雙特異性外泌體激活劑（bispecific exosome activator of T cell，BEAT）的技術(shù)，能夠在外泌體表面實現(xiàn)兩種蛋白質(zhì)的均勻 1：1 共展示。
研究團隊證明，BEAT 能夠同時募集并激活 CD8? T 細胞，從而重編程腫瘤微環(huán)境，在免疫檢查點抑制劑（ICI）耐藥的黑色素瘤小鼠模型中產(chǎn)生強大的抗腫瘤活性。體內(nèi)實驗顯示，這種吸入式 BEAT 療效優(yōu)于靶向 PD-L1/Wnt7b 的雙聯(lián)抗體療法。
總的來說，這種串聯(lián)蛋白展示的方法，可能適用于對多種免疫檢查點抑制劑（ICI）耐藥的癌癥。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41587-025-02890-8
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