三期成功卻大跌，國內Biotech龍頭機會來了？

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昨天，Zenas這邊官宣了一件其實還算不錯的事情：宣布其 Obexelimab治療IgG4相關疾病（IgG4-RD）的III期INDIGO試驗取得積極結果。Obexelimab達到了主要終點，在為期52周的隨機安慰劑對照試驗期間，與安慰劑相比，IgG4-RD復發風險顯著降低了56%（風險比0.44，p=0.0005），具有高度統計學意義和臨床意義。

本來吧應該是利好的消息，但是現實卻是昨天Zenas股價下跌了接近52%，這說明了市場對這個療效并不滿意。

雖然Zenas仍然會去FDA申報上市，但它的未來并不光明。不過，這或許對于諾誠健華是利好，因為這件事情之后，或許Zenas會集中更多資源區推進諾誠健華的奧布替尼。

01

IgG4-RD市場

IgG4-RD是一種多器官纖維炎癥性疾病，其特征性病變表現為病因不明的腫塊樣病變，并具有特征性的組織病理學表現。幾乎所有器官都可能受累，但最常受累的器官是胰腺、腎臟、眼眶附屬器、唾液腺和腹膜后間隙。該病的病理學特征是致密的淋巴漿細胞浸潤，伴有IgG4陽性漿細胞、席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎以及數量不等的嗜酸性粒細胞浸潤。血清IgG4水平升高較為常見。該病的病理表現具有高度特異性，且在所有器官中均相似。基于這一發現，IgG4相關疾病被認為與系統性結節病類似。

總而言之，IgG4-RD的診斷十分困難且常常延誤。目前尚無診斷性生物標志物，組織病理學檢查也較為復雜。

（IgG4-RD全身癥狀梳理）

但IgG4-RD這種病癥有一個好處，它對類固醇類激素非常敏感，治療起來起效很快，以至于醫生常常會用類固醇用藥去診斷相關患者是否真的為IgG4-RD疾病。IgG4-RD其實在治療上和自免類似，用糖皮質激素一線治療即可。糖皮質激素通常能迅速且顯著地改善臨床癥狀，并常常使影像學表現消退。然而，當晚期纖維化病變造成不可逆損傷時，糖皮質激素和其他現有治療方案的療效可能不佳甚至無效。并且，在糖皮質激素減量期間或之后，復發的情況很常見。此外還會有一些單抗的off-label治療，例如利妥昔單抗。

根據柳葉刀的數據，IgG4-RD全球發病率約為10萬分之五，根據zenas官方的數據，IgG4-RD在美國影響著兩萬到四萬的人。歐盟五個主要國家的患病人數同樣在2-4萬例左右。

2025年4月3日，美國FDA批準了Inebilizumab（一款靶向CD19的單抗）用于治療IgG4-RD，這算是該病治療的一個里程碑，打破了之前只能用糖皮質激素治療的對癥治療的格局。Inebilizumab其實是一個比較老的藥物，它的專利申請在2007年，但直到2018年才針對該管線成立newco——Viela Bio來專門孵化這一管線。2019年5月，翰森制藥從Viela Bio引進該產品大中華區權益，2021年Horizon以30.5億美元收購Viela Bio獲得inebilizumab，然后就是2023年，安進以278億美元收購Horizon，也就是說，現在這款藥物的權益在安進手里。

不過該藥由于專利申請時間較早，現在在美國的專利快到期了，大概專利能維持的時間為2026-2030年。那我們就算它最晚到2030年專利到期，簡單拍一下IgG4-RD適應癥對inebilizumab的市場價值，根據安進公司的披露，該藥在美國的定價為每劑14萬美元。患者在接受兩劑初始負荷劑量后，每六個月接受一次inebilizumab輸注。也就是說，患者用該藥的話除了初始的28萬美元之外，每年還要花28萬美元。假設2030年藥物滲透率能達到8%，市占率由于該藥是罕見病市場，競爭對手較少且zenas失敗了，假設2030年市占率仍然有50%，美國按3萬人的患者計算，假設從2030年的滲透率是從6%上升到8%的，那就有2%的患者是新增的，需要接受初始負荷劑量，然后六個月后接受一次維持劑量，另外這些前面已經滲透的6%的患者要接受每年兩次的維持劑量。按照美國藥物漲價的速度，假設inebilizumab在2030年漲價到16萬美元。

那么2%的新增滲透患者這里這一年需要用48萬美元，6%的維持患者這里一年需要用32萬美元，且三萬人里300人用藥花48萬美元，900人花32萬美元，這樣算下來該藥的在IgG-RD的銷售峰值大概是4.32億美元，其實不算一個很大的市場。沒辦法，該管線申請專利太早，但上市太晚。

02

Zenas的失敗

Zenas的失敗其實故事并不復雜，就是Zenas的藥物療效沒有安進的inebilizumab療效好。先看Zenas的療效，Obexelimab達到了主要終點，在為期52周的隨機安慰劑對照試驗期間，與安慰劑相比，IgG4-RD復發風險顯著降低了56%（HR=0.44，p=0.0005），具有高度統計學意義和臨床意義。與安慰劑相比，Obexelimab 在所有四個關鍵次要終點上均達到并顯示出高度統計學意義的療效，這些終點包括：研究者評估的 IgG4-RD復發減少、需要補救治療的復發次數減少、達到完全緩解的患者比例以及 IgG4-RD補救治療的累積使用量。與安慰劑組相比，Obexelimab 組的感染率（包括3級感染）較低，且兩組的注射部位反應發生率相似。

而inebilizumab的三期臨床呢？它的年化疾病復發率低于安慰劑組，HR達到了驚人的0.14。不過它的基線上，是非常有利于inebilizumab的：inebilizumab單抗組有7名患者（10%）至少發生過一次疾病復發，而安慰劑組有40名患者（60%）發生過疾病復發，從這個角度來說，inebilizumab治療組的患者基線是更好的，而安慰劑組患者更差。

最后的話還是需要看Zenas發布的詳細數據，不過最后發生數據發生反轉幾乎是不可能的事情了，現在懸念在于FDA到底批不批Obexelimab這個藥上，不過即使批了，以Obexelimab的療效來看，競爭格局也不會太好，因為inebilizumab專利過期之后，生物類似藥大幅度沖擊市場，Obexelimab更是占不到便宜。

從這個角度來說，筆者認為Obexelimab的哪怕就算獲批，最后銷售峰值或許也和inebilizumab較為接近，大概就是在5億元上下，如果以2倍PS進行估值的話，最后大概就是10億美元的價值，昨天ZBIO大概也是跌去9億元左右的市值，相當于提前把ZBIO的Obexelimab未獲批風險出清。這也意味著如果到時候Obexelimab能夠獲批的話，將會迎來非常有力的市值反轉——輸了的10億美元將會重新回來。當然，目前來看這或許是小概率事件。

結語：其實我們梳理下來，IgG-RD這個適應癥的市場情況確實對創新藥不太友好，首先是這個病本身就對激素治療非常敏感，這點可以類比對化療本身就很敏感的鼻咽癌，留給一線治療的空間不會太大；其次是它的first in class是個專利申請很早的藥物，在未來五年內大概專利就要到期，然后生物類似藥就要涌入市場，這對療效上沒有優勢的單品幾乎相當于地獄模式。也基于此，或許Zenas這次輸掉也不完全是壞事，它當時做的把Obexelimab未來部分現金流提前賣給royalty的決定是對的，盡快推進奧布替尼在海外的臨床，對Zenas才是關鍵。

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