三期成功卻大跌，國(guó)內(nèi)Biotech龍頭機(jī)會(huì)來了？

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昨天，Zenas這邊官宣了一件其實(shí)還算不錯(cuò)的事情：宣布其 Obexelimab治療IgG4相關(guān)疾病（IgG4-RD）的III期INDIGO試驗(yàn)取得積極結(jié)果。Obexelimab達(dá)到了主要終點(diǎn)，在為期52周的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)期間，與安慰劑相比，IgG4-RD復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了56%（風(fēng)險(xiǎn)比0.44，p=0.0005），具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義。

本來吧應(yīng)該是利好的消息，但是現(xiàn)實(shí)卻是昨天Zenas股價(jià)下跌了接近52%，這說明了市場(chǎng)對(duì)這個(gè)療效并不滿意。

雖然Zenas仍然會(huì)去FDA申報(bào)上市，但它的未來并不光明。不過，這或許對(duì)于諾誠(chéng)健華是利好，因?yàn)檫@件事情之后，或許Zenas會(huì)集中更多資源區(qū)推進(jìn)諾誠(chéng)健華的奧布替尼。

01

IgG4-RD市場(chǎng)

IgG4-RD是一種多器官纖維炎癥性疾病，其特征性病變表現(xiàn)為病因不明的腫塊樣病變，并具有特征性的組織病理學(xué)表現(xiàn)。幾乎所有器官都可能受累，但最常受累的器官是胰腺、腎臟、眼眶附屬器、唾液腺和腹膜后間隙。該病的病理學(xué)特征是致密的淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，伴有IgG4陽性漿細(xì)胞、席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎以及數(shù)量不等的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。血清IgG4水平升高較為常見。該病的病理表現(xiàn)具有高度特異性，且在所有器官中均相似。基于這一發(fā)現(xiàn)，IgG4相關(guān)疾病被認(rèn)為與系統(tǒng)性結(jié)節(jié)病類似。

總而言之，IgG4-RD的診斷十分困難且常常延誤。目前尚無診斷性生物標(biāo)志物，組織病理學(xué)檢查也較為復(fù)雜。

（IgG4-RD全身癥狀梳理）

但I(xiàn)gG4-RD這種病癥有一個(gè)好處，它對(duì)類固醇類激素非常敏感，治療起來起效很快，以至于醫(yī)生常常會(huì)用類固醇用藥去診斷相關(guān)患者是否真的為IgG4-RD疾病。IgG4-RD其實(shí)在治療上和自免類似，用糖皮質(zhì)激素一線治療即可。糖皮質(zhì)激素通常能迅速且顯著地改善臨床癥狀，并常常使影像學(xué)表現(xiàn)消退。然而，當(dāng)晚期纖維化病變?cè)斐刹豢赡鎿p傷時(shí)，糖皮質(zhì)激素和其他現(xiàn)有治療方案的療效可能不佳甚至無效。并且，在糖皮質(zhì)激素減量期間或之后，復(fù)發(fā)的情況很常見。此外還會(huì)有一些單抗的off-label治療，例如利妥昔單抗。

根據(jù)柳葉刀的數(shù)據(jù)，IgG4-RD全球發(fā)病率約為10萬分之五，根據(jù)zenas官方的數(shù)據(jù)，IgG4-RD在美國(guó)影響著兩萬到四萬的人。歐盟五個(gè)主要國(guó)家的患病人數(shù)同樣在2-4萬例左右。

2025年4月3日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了Inebilizumab（一款靶向CD19的單抗）用于治療IgG4-RD，這算是該病治療的一個(gè)里程碑，打破了之前只能用糖皮質(zhì)激素治療的對(duì)癥治療的格局。Inebilizumab其實(shí)是一個(gè)比較老的藥物，它的專利申請(qǐng)?jiān)?007年，但直到2018年才針對(duì)該管線成立newco——Viela Bio來專門孵化這一管線。2019年5月，翰森制藥從Viela Bio引進(jìn)該產(chǎn)品大中華區(qū)權(quán)益，2021年Horizon以30.5億美元收購(gòu)Viela Bio獲得inebilizumab，然后就是2023年，安進(jìn)以278億美元收購(gòu)Horizon，也就是說，現(xiàn)在這款藥物的權(quán)益在安進(jìn)手里。

不過該藥由于專利申請(qǐng)時(shí)間較早，現(xiàn)在在美國(guó)的專利快到期了，大概專利能維持的時(shí)間為2026-2030年。那我們就算它最晚到2030年專利到期，簡(jiǎn)單拍一下IgG4-RD適應(yīng)癥對(duì)inebilizumab的市場(chǎng)價(jià)值，根據(jù)安進(jìn)公司的披露，該藥在美國(guó)的定價(jià)為每劑14萬美元。患者在接受兩劑初始負(fù)荷劑量后，每六個(gè)月接受一次inebilizumab輸注。也就是說，患者用該藥的話除了初始的28萬美元之外，每年還要花28萬美元。假設(shè)2030年藥物滲透率能達(dá)到8%，市占率由于該藥是罕見病市場(chǎng)，競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手較少且zenas失敗了，假設(shè)2030年市占率仍然有50%，美國(guó)按3萬人的患者計(jì)算，假設(shè)從2030年的滲透率是從6%上升到8%的，那就有2%的患者是新增的，需要接受初始負(fù)荷劑量，然后六個(gè)月后接受一次維持劑量，另外這些前面已經(jīng)滲透的6%的患者要接受每年兩次的維持劑量。按照美國(guó)藥物漲價(jià)的速度，假設(shè)inebilizumab在2030年漲價(jià)到16萬美元。

那么2%的新增滲透患者這里這一年需要用48萬美元，6%的維持患者這里一年需要用32萬美元，且三萬人里300人用藥花48萬美元，900人花32萬美元，這樣算下來該藥的在IgG-RD的銷售峰值大概是4.32億美元，其實(shí)不算一個(gè)很大的市場(chǎng)。沒辦法，該管線申請(qǐng)專利太早，但上市太晚。

02

Zenas的失敗

Zenas的失敗其實(shí)故事并不復(fù)雜，就是Zenas的藥物療效沒有安進(jìn)的inebilizumab療效好。先看Zenas的療效，Obexelimab達(dá)到了主要終點(diǎn)，在為期52周的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)期間，與安慰劑相比，IgG4-RD復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了56%（HR=0.44，p=0.0005），具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義。與安慰劑相比，Obexelimab 在所有四個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)上均達(dá)到并顯示出高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的療效，這些終點(diǎn)包括：研究者評(píng)估的 IgG4-RD復(fù)發(fā)減少、需要補(bǔ)救治療的復(fù)發(fā)次數(shù)減少、達(dá)到完全緩解的患者比例以及 IgG4-RD補(bǔ)救治療的累積使用量。與安慰劑組相比，Obexelimab 組的感染率（包括3級(jí)感染）較低，且兩組的注射部位反應(yīng)發(fā)生率相似。

而inebilizumab的三期臨床呢？它的年化疾病復(fù)發(fā)率低于安慰劑組，HR達(dá)到了驚人的0.14。不過它的基線上，是非常有利于inebilizumab的：inebilizumab單抗組有7名患者（10%）至少發(fā)生過一次疾病復(fù)發(fā)，而安慰劑組有40名患者（60%）發(fā)生過疾病復(fù)發(fā)，從這個(gè)角度來說，inebilizumab治療組的患者基線是更好的，而安慰劑組患者更差。

最后的話還是需要看Zenas發(fā)布的詳細(xì)數(shù)據(jù)，不過最后發(fā)生數(shù)據(jù)發(fā)生反轉(zhuǎn)幾乎是不可能的事情了，現(xiàn)在懸念在于FDA到底批不批Obexelimab這個(gè)藥上，不過即使批了，以O(shè)bexelimab的療效來看，競(jìng)爭(zhēng)格局也不會(huì)太好，因?yàn)閕nebilizumab專利過期之后，生物類似藥大幅度沖擊市場(chǎng)，Obexelimab更是占不到便宜。

從這個(gè)角度來說，筆者認(rèn)為Obexelimab的哪怕就算獲批，最后銷售峰值或許也和inebilizumab較為接近，大概就是在5億元上下，如果以2倍PS進(jìn)行估值的話，最后大概就是10億美元的價(jià)值，昨天ZBIO大概也是跌去9億元左右的市值，相當(dāng)于提前把ZBIO的Obexelimab未獲批風(fēng)險(xiǎn)出清。這也意味著如果到時(shí)候Obexelimab能夠獲批的話，將會(huì)迎來非常有力的市值反轉(zhuǎn)——輸了的10億美元將會(huì)重新回來。當(dāng)然，目前來看這或許是小概率事件。

結(jié)語：其實(shí)我們梳理下來，IgG-RD這個(gè)適應(yīng)癥的市場(chǎng)情況確實(shí)對(duì)創(chuàng)新藥不太友好，首先是這個(gè)病本身就對(duì)激素治療非常敏感，這點(diǎn)可以類比對(duì)化療本身就很敏感的鼻咽癌，留給一線治療的空間不會(huì)太大；其次是它的first in class是個(gè)專利申請(qǐng)很早的藥物，在未來五年內(nèi)大概專利就要到期，然后生物類似藥就要涌入市場(chǎng)，這對(duì)療效上沒有優(yōu)勢(shì)的單品幾乎相當(dāng)于地獄模式。也基于此，或許Zenas這次輸?shù)粢膊煌耆菈氖拢?dāng)時(shí)做的把Obexelimab未來部分現(xiàn)金流提前賣給royalty的決定是對(duì)的，盡快推進(jìn)奧布替尼在海外的臨床，對(duì)Zenas才是關(guān)鍵。

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