ADC的藥代動力學

引言

抗體偶聯藥物作為一種將單克隆抗體的靶向特異性與細胞毒性藥物的強大殺傷力相結合的復雜治療模式，其藥代動力學行為遠比單純的生物制品或小分子藥物復雜。ADC的PK特性不僅決定了藥物在體內的暴露量、分布和清除，更直接關聯其療效與安全性。

一、ADC藥代動力學的復雜性

與單一組分藥物相比，ADC的PK行為呈現出前所未有的復雜性，這主要源于其多組分結構及其在體內發生的動態生物轉化。ADC在給藥后，并非以單一實體存在，而是作為一個包含多種分析物的混合物在體內循環和作用，這些分析物包括：總抗體、偶聯抗體、抗體偶聯藥物以及游離的未偶聯藥物。這些分析物在體內的濃度-時間曲線各不相同，共同構成了ADC復雜的PK圖譜。

總抗體代表了所有與抗體相關的物種，包括偶聯和未偶聯的抗體，其PK行為通常與傳統的單克隆抗體相似，反映了抗體組分的分布和清除特征。偶聯抗體則指至少攜帶一個有效載荷的抗體，其濃度下降速度通常快于總抗體，這直接反映了連接子在循環中的穩定性以及藥物從抗體上脫落的程度。抗體偶聯藥物則測量所有仍與抗體結合的藥物分子，其變化趨勢與偶聯抗體類似。而游離藥物則是從ADC上釋放出來的小分子細胞毒性藥物，其PK行為由其自身的理化性質（如分子量、親脂性）和代謝途徑決定，通常表現為迅速的分布和清除。

這種多分析物的存在意味著，對ADC的PK表征不能依賴于單一指標，而必須綜合評估各個組分的動態變化，才能全面理解藥物的體內行為。

二、影響ADC藥代動力學的關鍵因素

ADC的PK行為受到其內在設計和外在生物環境的共同影響，其中抗體、連接子、有效載荷以及藥物抗體比是四大核心決定因素。

1. 抗體組分

抗體是ADC的“導航系統”和“主體骨架”，其特性在很大程度上決定了ADC的整體PK輪廓。ADC的分布、代謝/分解和消除等整體藥代動力學特征主要由其抗體組分驅動。抗體組分負責了諸如靶點介導的藥物處置、新生兒Fc受體依賴的再循環以及Fc效應功能等特性。與抗體類似，ADC可以通過受體介導的內吞作用被特異性攝取，也可以通過胞飲作用被非特異性攝取。后者可能導致ADC被不表達靶抗原的正常細胞攝取，從而潛在地引發毒性。

抗體組分的Fc段與FcRn的結合是決定其半衰期的關鍵。通過pH依賴性的結合與釋放，FcRn能夠保護ADC免受溶酶體降解，從而賦予其比小分子藥物長得多的半衰期。此外，抗體也可能引發免疫原性，導致抗治療抗體（ATAs）的產生，這可能會增加ADC的清除率并降低其暴露量。

2. 連接子

連接子是ADC的“智能開關”，其穩定性是決定ADC療效和安全性的核心。連接子可分為可裂解和不可裂解兩大類，其穩定性直接影響藥物在循環中的釋放速率和程度。理想的連接子應在血液循環中保持穩定，但在靶細胞內能高效釋放藥物。

連接子類型對PK的影響顯著。一項研究通過比較不同位阻程度的二硫鍵連接子，發現隨著位阻程度的增加，ADC的清除率下降，暴露量增加。例如，位阻最小的SPDP-DM1清除最快，而位阻最大的SSNPP-DM4清除最慢。不可裂解的硫醚連接子MCC-DM1的PK特性與位阻最大的二硫鍵連接子相似。連接子的穩定性不僅影響清除，還決定了細胞內釋放的代謝物譜，進而可能影響旁觀者效應。

3. 有效載荷

有效載荷是ADC的“彈頭”，其特性雖然不直接驅動ADC的整體PK，但會影響PK的驅動因素。不同作用機制的載荷（如微管抑制劑與DNA損傷劑）可能具有不同的PK/PD關系。例如，微管抑制劑主要殺傷增殖細胞，而DNA損傷劑也能殺傷非增殖細胞，這可能導致其療效和毒性的PK驅動因素（如Cmax vs. AUC）有所不同。

此外，載荷的理化性質，如親脂性，會顯著影響ADC的PK。研究表明，增加連接子-藥物的疏水性會導致ADC向肝臟的分布增加，并加速其清除。相反，降低連接子-藥物的疏水性則能改善PK，增加暴露量并延長半衰期。載荷的代謝途徑和是否為轉運蛋白（如P-糖蛋白）的底物，也會影響其清除和潛在的藥物相互作用。

4. 藥物抗體比

DAR是指每個抗體分子上偶聯的平均藥物數量，是ADC的關鍵質量屬性，對PK有深遠影響。ADC的異質性導致其是DAR從0到8或更高混合物的集合。研究表明，高DAR的ADC物種清除更快，耐受性更差。一項開創性研究比較了DAR2、DAR4和DAR8的ADC，發現DAR8的ADC清除最快，暴露量最低，半衰期最短，且耐受性最差。而DAR2和DAR4的ADC不僅暴露量更高，耐受性也更好，并且在異種移植模型中，DAR4的ADC與DAR8的ADC療效相當，盡管其藥物量僅為后者的一半。

為了克服高DAR帶來的PK劣勢，定點偶聯技術應運而生。通過將藥物偶聯到抗體的特定位點，可以生產出DAR均一（如DAR2）的ADC，研究表明這能改善ADC的穩定性和PK，并增加其治療指數。

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三、ADC藥代動力學的表征方法

由于ADC的復雜性和體內生物轉化，對其PK的表征需要多種分析方法的協同應用。

1. 生物分析方法

多種分析物可以被測量以表征ADC的處置，包括總抗體、偶聯抗體、抗體偶聯藥物、游離藥物以及DAR分布。這些分析物的測量取決于藥物開發的階段和所需信息。常用的方法包括酶聯免疫吸附試驗和液相色譜-質譜聯用。通過比較總抗體和偶聯抗體的PK曲線，可以評估連接子的穩定性；而比較總抗體和裸抗體的PK曲線，則可以判斷偶聯過程對抗體PK的影響。

2. 體內研究

PK通常在用于療效和毒理學研究的非臨床物種中進行。與大型分子治療一樣，體內研究通常被認為是評估ADC PK特征最信息豐富的方法。測量各種分析物有助于表征ADC的PK，并為連接子穩定性、分布、清除、劑量比例性等提供信息，從而在早期開發階段優化ADC設計，并確定暴露-反應關系。使用放射性標記的ADC進行的生物分布研究也被用于評估ADC的分布、代謝物譜和排泄途徑。

3. PK/PD模型

由于ADC的復雜性，使用數學模型對于理解其PK及其如何影響安全性和非常有用。已開發出多種PK/PD模型，其復雜性從簡單的數據驅動經驗模型到半機制性和基于生理學的模型不等。這些模型考慮了影響ADC處置的各種因素，如連接子-藥物的穩定性、DAR分布、作用部位的暴露、抗體對靶點的親和力、TMDD、內化率以及靶抗原的特性（如表達水平和周轉）。這些PK/PD模型可用于為作用機制和PK建立定量框架，從而理解療效和毒性的PK驅動因素，進而優化ADC設計并指導劑量和給藥方案的制定，以改善治療指數。

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四、ADC藥代動力學在臨床開發中的應用

理解ADC的PK對于優化其設計、確定最佳劑量和給藥方案以及理解其療效和毒性至關重要。

1. 優化ADC設計

PK信息是指導ADC理性設計的關鍵。例如，通過PK研究可以確定最佳的DAR范圍。過高的DAR雖然可能增加效力，但會加速清除并增加毒性；而過低的DAR則可能效力不足。PK研究還可以指導連接子的選擇，通過比較不同連接子ADC的穩定性，可以選擇在循環中穩定、在靶細胞內高效釋放的連接子。此外，通過比較不同偶聯位點的ADC的PK，可以選擇能產生更穩定、更優PK特性的位點。

2. 確定劑量和給藥方案

PK研究是確定臨床劑量和給藥方案的基礎。通過了解ADC的清除率、半衰期和分布容積，可以設計出既能達到有效暴露又能將毒性降至最低的給藥方案。例如，對于具有TMDD特性的ADC，在低劑量時清除率較高，需要更高的劑量才能飽和靶點，實現劑量比例性的暴露增加。PK/PD模型可以預測不同給藥方案下的暴露-反應關系，為選擇最優方案提供定量依據。

3. 理解暴露-反應關系

確定療效和毒性的PK驅動因素是ADC開發的核心任務。例如，某些ADC的療效可能與AUC（總體暴露）相關，而毒性（如中性粒細胞減少）可能與Cmax（峰濃度）相關。理解這些關系有助于指導劑量調整和毒性管理。此外，通過監測不同分析物的暴露，可以更好地理解其與療效和安全性的關聯。例如，總抗體的暴露可能與靶點介導的毒性相關，而游離藥物的暴露則可能與脫靶毒性相關。

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結語

ADC的藥代動力學是一個由抗體、連接子、有效載荷和DAR共同決定的復雜而動態的領域。其多分析物的特性要求采用綜合性的分析策略進行表征。深入理解ADC的PK行為，不僅對于優化其分子設計、確定最佳臨床給藥方案至關重要，更是揭示其療效與毒性機制、最終實現其治療潛力的關鍵所在。隨著ADC技術的不斷演進，對ADC PK的理解也將持續深化，為開發更安全、更有效的下一代ADC提供堅實的科學基礎。

參考文獻：

1.Antibody-Drug Conjugates Fundamentals, Drug Development, and Clinical Outcomes to Target Cancer (Kenneth J. Olivier Jr., Sara A. Hurvitz (eds.))

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