MET靶點(diǎn)：從基礎(chǔ)研究到臨床爆發(fā)的“黃金十年”

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前言

MET原癌基因的異常激活是驅(qū)動(dòng)多種實(shí)體瘤發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子事件。隨著對(duì)其生物學(xué)功能和信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的深入理解，MET已從一個(gè)基礎(chǔ)研究的分子靶點(diǎn)，演變?yōu)橐粋€(gè)具有明確臨床治療意義的靶標(biāo)。

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MET信號(hào)通路

MET是一種編碼蛋白酪氨酸激酶的原癌基因，其產(chǎn)物是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的受體，HGF是一種形態(tài)發(fā)生性細(xì)胞因子，能促進(jìn)細(xì)胞存活、增殖和遷移 。HGF與MET結(jié)合后，誘導(dǎo)受體二聚化并發(fā)生自磷酸化，從而在胞內(nèi)域創(chuàng)建多種適配蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)而激活下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮核心作用。

MET調(diào)控著幾條關(guān)鍵的下游通路，這些通路與其他受體酪氨酸激酶共享部分信號(hào)模塊，但也利用了獨(dú)特的受體相關(guān)適配子和修飾因子。這些通路包括MAPK、PI3K–AKT、STAT和NF-κB信號(hào)級(jí)聯(lián) 。MET激活主要通過(guò)RAS啟動(dòng)MAPK信號(hào)傳導(dǎo)，激活的MET直接在其胞內(nèi)多功能對(duì)接位點(diǎn)或通過(guò)適配蛋白SHC間接招募GRB2–SOS復(fù)合物，使鳥(niǎo)苷酸交換因子SOS激活RAS，隨后RAS結(jié)合并激活RAF激酶，啟動(dòng)MEK–ERK磷酸化級(jí)聯(lián)，最終導(dǎo)致ERK1/2入核調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程的轉(zhuǎn)錄因子。

MET對(duì)PI3K的激活可直接或間接通過(guò)RAS實(shí)現(xiàn)，活化的PI3K生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），將AKT招募至質(zhì)膜，該過(guò)程可被PTEN負(fù)向調(diào)控。AKT信號(hào)通過(guò)抑制促凋亡因子BAD和增強(qiáng)MDM2介導(dǎo)的p53降解來(lái)促進(jìn)細(xì)胞存活，并激活mTOR刺激蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞增殖 。此外，MET誘導(dǎo)的PI3K–AKT和Src信號(hào)還能激活I(lǐng)KK激酶復(fù)合物，導(dǎo)致IκB磷酸化并被降解，釋放NF-κB入核激活促增殖和抗凋亡基因 。磷酸化的MET還能招募并磷酸化STAT3，促進(jìn)其二聚化和核轉(zhuǎn)位，調(diào)控細(xì)胞增殖和分化相關(guān)基因。

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MET異常的形式

MET的異常激活形式多樣，包括MET外顯子14跳躍（METex14）突變、MET擴(kuò)增、MET過(guò)表達(dá)和MET融合，這些改變?cè)诓煌[瘤類型中的發(fā)生率各異 。與罕見(jiàn)的原發(fā)性MET改變相比，獲得性MET擴(kuò)增和/或過(guò)表達(dá)是相對(duì)常見(jiàn)的現(xiàn)象，并與獨(dú)特的臨床意義和治療反應(yīng)相關(guān) 。

1. MET擴(kuò)增

MET擴(kuò)增源于7號(hào)染色體長(zhǎng)臂7q31區(qū)域的區(qū)域性或局灶性拷貝數(shù)增加。可通過(guò)熒光原位雜交或腫瘤組織或循環(huán)游離DNA的下一代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)，但不同臨床試驗(yàn)采用的技術(shù)和截?cái)嘀蹈鞑幌嗤ISH是臨床實(shí)踐和試驗(yàn)中的標(biāo)準(zhǔn)方法，通常將平均每個(gè)細(xì)胞的MET基因拷貝數(shù)≥5定義為MET擴(kuò)增。然而，該方法不一定能區(qū)分多倍體與局灶性MET擴(kuò)增，這是一個(gè)重要局限，因?yàn)檫@兩種不同的基因組改變可能具有不同的預(yù)后和治療意義。

原發(fā)性MET擴(kuò)增在實(shí)體瘤中很少見(jiàn)，在大多數(shù)癌癥類型中發(fā)生率<5% 。然而，在接受某些靶向治療后出現(xiàn)的獲得性MET擴(kuò)增則更為常見(jiàn)，在EGFR突變的NSCLC中發(fā)生率約為10-25%，在KRAS野生型結(jié)直腸癌中高達(dá)18% 。這一發(fā)現(xiàn)凸顯了MET靶向藥物在生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的后續(xù)治療中的潛在重要性。

2. MET過(guò)表達(dá)

MET過(guò)表達(dá)可通過(guò)免疫組化（IHC）識(shí)別和評(píng)分，通常從0到3+，反映染色強(qiáng)度和陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的比例。MET過(guò)表達(dá)通常定義為2+或3+的評(píng)分。盡管IHC被廣泛使用，但其局限性在于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的截?cái)嘣u(píng)分和半定量的主觀性，導(dǎo)致觀察者間存在顯著差異。此外，所用抗體的選擇也是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)檠芯恐惺褂昧硕喾N不同的單克隆和多克隆產(chǎn)品。

MET過(guò)表達(dá)是實(shí)體瘤中最常見(jiàn)的MET改變形式，其典型發(fā)生率從10%到≥80%不等。值得注意的是，在NSCLC中，MET過(guò)表達(dá)與METex14突變和/或MET擴(kuò)增的相關(guān)性很差，因此不適合作為篩查MET改變的替代工具。

3. MET突變

MET突變可發(fā)生在酪氨酸激酶域（TKD）、胞外信號(hào)素（SEMA）域或近膜域。TKD突變導(dǎo)致配體非依賴性的MET自磷酸化和下游信號(hào)通路的組成性激活，最常見(jiàn)于1型乳頭狀腎細(xì)胞癌，占這些癌癥的13-20%。

SEMA域的突變通常損害配體結(jié)合、二聚化和激活。N375S是最常見(jiàn)的MET SEMA域改變，在約3-14%的NSCLC中發(fā)生。一些數(shù)據(jù)表明N375S是一個(gè)激活突變，但它也可以在沒(méi)有癌癥的個(gè)體中被發(fā)現(xiàn)，因此其治療意義尚不明確。

MET外顯子14編碼近膜域，包括調(diào)節(jié)性酪氨酸殘基Y1003。MET激活后，該殘基被自磷酸化，作為E3泛素連接酶CBL的對(duì)接位點(diǎn)，隨后的CBL介導(dǎo)的MET泛素化導(dǎo)致其內(nèi)化和最終蛋白酶體降解，這是一種負(fù)向自身反饋機(jī)制。因此，Y1003的非同義突變或因METex14突變導(dǎo)致的近膜域缺失會(huì)損害MET降解，引起MET信號(hào)通路的異常激活。METex14突變?cè)贜SCLC中罕見(jiàn)但構(gòu)成一個(gè)獨(dú)特的致癌驅(qū)動(dòng)突變，占這些癌癥的3-4%。

4. MET融合

罕見(jiàn)的致癌性MET融合可由多種染色體內(nèi)或染色體間重排產(chǎn)生。其精確流行率尚未明確，但據(jù)報(bào)道在高達(dá)12%的兒童膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和0.5%的膽管癌和腎細(xì)胞癌中發(fā)生。首個(gè)證據(jù)是1984年在人骨肉瘤細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)的TPR-MET融合 。其他報(bào)道的致癌性MET融合伴侶包括KIF5B、PTPRZ1、HLA-DRB1、STARD3NL、ST7等。

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MET靶向治療的臨床進(jìn)展

針對(duì)MET異常的治療策略主要包括MET酪氨酸激酶抑制劑、抗MET單克隆抗體、雙特異性抗體和MET靶向的抗體藥物偶聯(lián)物。

1. MET酪氨酸激酶抑制劑

多種MET TKIs已被開(kāi)發(fā)，根據(jù)其結(jié)合的MET構(gòu)象可分為I型（結(jié)合活性構(gòu)象）、II型（結(jié)合非活性構(gòu)象）和III型（變構(gòu)抑制劑）抑制劑。

在NSCLC中，幾種不同的MET TKIs，包括兩種Ia型（ensartinib和crizotinib）和五種Ib型（capmatinib、tepotinib、savolitinib、gumarontinib和vebreltinib）抑制劑，已在晚期METex14突變型NSCLC患者中進(jìn)行了測(cè)試。

其中，capmatinib、tepotinib和savolitinib已獲批準(zhǔn)用于治療晚期METex14突變型NSCLC 。

在結(jié)直腸癌和其他實(shí)體瘤中，早期試驗(yàn)顯示MET TKIs的療效有限。例如，foretinib和savolitinib在MET驅(qū)動(dòng)的乳頭狀腎細(xì)胞癌中顯示出有限的抗腫瘤活性（ORR<20%）。

Savolitinib在先前治療的、cfDNA中檢測(cè)到MET擴(kuò)增的晚期CRC患者中無(wú)效（ORR為0%） 。

2. 抗MET單克隆抗體與雙特異性抗體

總體而言，抗MET單抗作為單藥治療在MET改變的實(shí)體瘤患者中顯示出混合的療效。

例如，onartuzumab聯(lián)合erlotinib在MET陽(yáng)性NSCLC患者的III期試驗(yàn)中未能改善ORR、PFS或OS。

雙特異性抗體，特別是靶向EGFR和MET的bsAbs，顯示出更廣闊的前景。Amivantamab是一種MET×EGFR bsAb，在METex14突變型NSCLC的I期CHRYSALIS試驗(yàn)中提供了持久的臨床獲益（ORR 33%） 。在EGFR突變的NSCLC中，amivantamab聯(lián)合lazertinib在III期MARIPOSA試驗(yàn)中與標(biāo)準(zhǔn)治療o(wú)simertinib相比，在PFS和OS上顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和臨床意義的改善，這得益于amivantamab介導(dǎo)的對(duì)MET擴(kuò)增這一獲得性耐藥機(jī)制的緩解。

3. MET靶向抗體藥物偶聯(lián)物

ADCs為靶向MET過(guò)表達(dá)的腫瘤提供了有吸引力的治療選擇，因?yàn)镸ET過(guò)表達(dá)遠(yuǎn)比METex14突變或擴(kuò)增常見(jiàn)。Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）是一種靶向MET的ADC，其有效載荷為微管抑制劑MMAE。在LUMINOSITY試驗(yàn)中，Teliso-V在EGFR野生型、非鱗狀、MET過(guò)表達(dá)的NSCLC患者中顯示出有前景的療效，ORR為28.6%。

基于此數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA于2025年5月加速批準(zhǔn)了Teliso-V用于治療先前治療的、MET高表達(dá)（IHC 3+染色≥50%腫瘤細(xì)胞）的晚期非鱗狀NSCLC患者。

另一種ADC Telisotuzumab adizutecan（Temab-A）使用與Teliso-V相同的抗MET抗體，但偶聯(lián)了強(qiáng)效的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑adizutecan，旨在靶向MET表達(dá)水平較低的腫瘤以及對(duì)MMAE基ADCs敏感性較差的癌癥（如CRC）。在首次人體試驗(yàn)中，Temab-A在MET擴(kuò)增的晚期實(shí)體瘤患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性（ORR 73%）。

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MET在克服其他療法耐藥中的作用

HGF–MET信號(hào)通路在對(duì)抗多種抗癌治療（包括靶向藥物、化療和免疫治療）的耐藥中扮演著多方面的角色。

在EGFR突變的NSCLC中，獲得性MET擴(kuò)增是導(dǎo)致EGFR TKI耐藥的常見(jiàn)機(jī)制，發(fā)生率約為10-25%。

為克服這種耐藥，已測(cè)試了多種聯(lián)合策略，如tepotinib聯(lián)合osimertinib（INSIGHT 2試驗(yàn)）和savolitinib聯(lián)合osimertinib（TATTON、ORCHARD和SAVANNAH試驗(yàn)）。在SAVANNAH試驗(yàn)中，使用更高的MET截?cái)嘀担↖HC 3+/≥90%和/或FISH 10+）選擇患者時(shí)，觀察到更好的抗腫瘤活性（ORR 49% vs. 9%）。

MET擴(kuò)增也被報(bào)道為KRASG12C抑制劑（如adagrasib）在KRASG12C突變型NSCLC患者中耐藥的獲得性旁路機(jī)制，臨床前數(shù)據(jù)表明，雙重阻斷MET和KRASG12C可以克服這種耐藥。此外，MET擴(kuò)增在約15%的對(duì)ALK TKIs耐藥的患者中被檢測(cè)到，因此同時(shí)靶向ALK和MET可能為這部分患者帶來(lái)臨床獲益。

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結(jié)語(yǔ)

盡管capmatinib、tepotinib和savolitinib已獲批用于晚期METex14突變型NSCLC，但在該腫瘤亞型及其他MET改變的癌癥中，治療格局仍存在未滿足的需求。與EGFR突變或ALK重排的NSCLC相比，一線MET TKI單藥治療的臨床獲益更為有限（ORR 57-68%，mPFS約12個(gè)月）。

未來(lái)的發(fā)展方向包括：1）開(kāi)發(fā)新型MET靶向藥物，如bsAbs和ADCs；2）探索聯(lián)合策略以克服耐藥機(jī)制，如將MET TKIs與免疫檢查點(diǎn)抑制劑或抗血管生成藥物聯(lián)合；3）將MET靶向治療擴(kuò)展到早期可切除的MET改變的NSCLC的圍手術(shù)期治療中；4）優(yōu)化MET過(guò)表達(dá)的定義和檢測(cè)方法，以指導(dǎo)ADCs等新療法的患者選擇。

總之，MET改變，包括METex14突變、MET過(guò)表達(dá)和MET擴(kuò)增，現(xiàn)已成為多種實(shí)體瘤中可用藥的靶點(diǎn)。在晚期NSCLC中，METex14突變和MET過(guò)表達(dá)已是臨床可操作的生物標(biāo)志物。隨著各種治療選擇的出現(xiàn)，優(yōu)化MET靶向藥物的排序?qū)τ谧畲蠡R床獲益至關(guān)重要。因此，通過(guò)腫瘤和液體活檢識(shí)別每個(gè)患者所涉及的耐藥機(jī)制，將是未來(lái)MET導(dǎo)向治療策略發(fā)展的關(guān)鍵。

參考文獻(xiàn)：

Evolving roles of MET as a therapeutic target in NSCLC and beyond. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Sep;22(9):640-666

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