Cell Metabolism重磅：南加州大學(xué)繪制超全面小鼠衰老代謝圖譜

隨著人類壽命延長(zhǎng)，與年齡相關(guān)的疾病也日益增多，其中許多疾病都與代謝紊亂有關(guān)。然而，衰老過程中多個(gè)器官的代謝變化目前尚不清楚。

2025年11月25日，來自美國(guó)南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院等研究團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism雜志發(fā)表題為“A metabolic atlas of mouse aging”的文章。

該研究分析了5個(gè)不同年齡段雄性和雌性小鼠12個(gè)器官的代謝變化，并構(gòu)建了器官特異性代謝衰老時(shí)鐘，用于識(shí)別衰老的代謝驅(qū)動(dòng)因素。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)羥脯氨酸水平降低是12個(gè)器官中11個(gè)器官衰老的標(biāo)志，并且羥脯氨酸在人胰腺中也隨年齡增長(zhǎng)而降低，強(qiáng)調(diào)了本研究具有跨物種的適用性。

為了分析小鼠生命周期中器官代謝的變化，研究人員對(duì)來自5個(gè)不同年齡段小鼠（青春期（1月齡）、青年期（3月齡）和老年期（18、21和24月齡））的12個(gè)器官進(jìn)行了靶向代謝組學(xué)分析，檢測(cè)到多種代謝物，其中膀胱中檢測(cè)到的代謝物最多，血漿中最少。幾乎一半檢測(cè)到的代謝物存在于所有器官中，而 15 種代謝物僅在一種器官中發(fā)現(xiàn)。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，每種器官在衰老過程中代謝變化是獨(dú)特的。例如，在胸腺衰老過程中，檢測(cè)到的代謝物中有44.2%至少發(fā)生了一次顯著的倍數(shù)變化，而大腦中僅有7.6%的代謝物發(fā)生顯著變化。匯總所有器官的比較結(jié)果后發(fā)現(xiàn)，與1月齡小鼠相比，老年小鼠5892個(gè)代謝物比較中有57%的水平降低。

此外，通過對(duì)每個(gè)器官中各年齡段雄性和雌性代謝物豐度比值進(jìn)行了排序，發(fā)現(xiàn)不同器官間代謝的性別特異性變化模式也存在差異。例如，心臟在所有年齡段均表現(xiàn)出性別差異，脾臟在青春期則無差異，而1月齡雄性和雌性腎臟的代謝相似，但在3月齡時(shí)開始出現(xiàn)差異。

緊接著，研究人員鑒定了衰老過程中變化最大的代謝物。發(fā)現(xiàn)反式-4-羥脯氨酸（羥脯氨酸）在整個(gè)生命周期中變化最為穩(wěn)定，在12個(gè)器官中的11個(gè)器官中均呈下降趨勢(shì)。值得指出的是，肺組織中的衣康酸含量隨年齡增長(zhǎng)而顯著增加，脾臟和胸腺中的衣康酸含量也呈現(xiàn)類似的增長(zhǎng)趨勢(shì)。

最后，研究人員開發(fā)了代謝衰老時(shí)鐘，用以識(shí)別每個(gè)器官潛在的代謝衰老驅(qū)動(dòng)因素。在構(gòu)成單一代謝物血漿時(shí)鐘的14種代謝物中，鑒定出一種潛在的衰老機(jī)制驅(qū)動(dòng)因子——AKG，與年輕小鼠相比，老年小鼠的血漿AKG水平降低。然而，AKG 治療后幾乎沒有即時(shí)的代謝變化，這表明 AKG 是通過長(zhǎng)期的代謝重編程發(fā)揮其積極作用的。

此外，研究人員在所有12個(gè)器官中都檢測(cè)到了卡谷氨酸，并且其在多個(gè)器官中的含量隨年齡增長(zhǎng)而降低，這表明卡谷氨酸可能在哺乳動(dòng)物中合成，并與衰老相關(guān)，但仍需進(jìn)一步研究以揭示卡谷氨酸在衰老過程中的潛在作用。

總而言之，該研究描述了雄性和雌性小鼠在5個(gè)不同年齡段的12個(gè)器官的代謝變化，指出了器官和性別特異性的代謝衰老模式，構(gòu)建了代謝衰老時(shí)鐘以識(shí)別潛在的衰老代謝驅(qū)動(dòng)因素，包括羥脯氨酸和卡谷氨酸。這項(xiàng)工作也為其他研究年齡和性別特異性過程及疾病的研究提供了參考。

參考文獻(xiàn)：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00476-0