抗體偶聯藥物的免疫調節效應

1

前言

抗體偶聯藥物除其公認的精準靶向殺傷能力外，其免疫調節效應正日益成為研究焦點。ADC作為一種多功能的治療策略，不僅能直接誘導腫瘤細胞死亡，更能主動重塑腫瘤微環境，從而有效調動宿主免疫系統參與抗腫瘤免疫應答。這種免疫調節特性是提升ADC單藥療效及與其他免疫療法協同作用的關鍵潛力所在。

2

ADC免疫效應的核心機制

ADC的免疫調節效應主要由兩大核心組件驅動：其一為細胞毒性“載荷”，其二為“抗體”本身。特定載荷，如拓撲異構酶抑制劑或MMAE，能夠誘導腫瘤細胞發生免疫原性細胞死亡。抗體的Fc段則可通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用、抗體依賴的細胞介導的吞噬作用以及補體依賴的細胞毒性作用等經典途徑，招募自然殺傷細胞與巨噬細胞等免疫效應細胞。此外，部分采用可裂解連接子的ADC還能產生“旁觀者效應”，使細胞毒性藥物擴散至鄰近的靶點低表達或陰性的腫瘤細胞，進一步擴大殺傷范圍并釋放腫瘤抗原，最終將免疫抑制的腫瘤微環境轉變為有利于抗腫瘤免疫的活性狀態。

載荷介導的免疫原性細胞死亡

載荷誘導的免疫原性細胞死亡是ADC發揮免疫效應的關鍵機制之一。當特定載荷（如MMAE或拓撲異構酶抑制劑）進入腫瘤細胞后，會觸發一系列信號級聯反應，導致細胞以高度免疫原性的方式死亡。此過程伴隨大量損傷相關分子模式的釋放，例如ATP、HMGB1和鈣網蛋白。這些DAMPs作為“危險信號”，可被樹突狀細胞等先天免疫細胞識別，從而啟動免疫警報。同時，ICD過程促進了腫瘤抗原的有效暴露與交叉呈遞，增強了樹突狀細胞激活T細胞的能力。此外，促炎細胞因子（如干擾素γ）的釋放進一步招募并激活NK細胞與T細胞，形成一個自我強化的正反饋循環，持續放大局部免疫應答。

抗體介導的免疫調節功能

抗體的Fc段作為連接免疫系統的多功能接口，介導了多種免疫效應。除經典的ADCC、ADCP和CDC外，旁觀者效應在ADC的免疫調節中扮演了重要角色。特別是采用可裂解連接子（如纈氨酸-瓜氨酸連接子）的ADC，其載荷釋放后可能滲透至周圍細胞，對靶點異質性腫瘤實現更廣泛的殺傷。此過程不僅清除了更多腫瘤細胞，更重要的是釋放了豐富的腫瘤抗原，促進了交叉呈遞，從而將局部的先天免疫反應與系統性的適應性免疫反應有效連接。值得注意的是，抗體藥物比越高，載荷泄漏的可能性越大，旁觀者效應可能越強，這解釋了為何某些高DAR的ADC在克服靶點異質性的同時，能更有效地激活樹突狀細胞并誘導持久的免疫記憶。

ADC對腫瘤微環境的重塑

ADC的干預能夠系統性地重塑腫瘤微環境。首先，ADC能促進樹突狀細胞的成熟與活化，上調其表面共刺激分子（如CD80、CD86）及抗原呈遞分子（如MHC-II），增強其呈遞腫瘤抗原與激活T細胞的能力。其次，ADC可誘導腫瘤相關巨噬細胞由免疫抑制的M2型向促炎的M1型極化。NK細胞亦可通過Fc介導的ADCC或ICD過程中釋放的CALR與NKp30受體結合而被激活。更具靶向性的策略是，如靶向CD25的ADC可直接清除免疫抑制性的調節性T細胞，解除其對效應T細胞的抑制。最終，這些變化導致腫瘤微環境中細胞毒性CD8+ T細胞和Th1細胞比例增加，而Treg細胞減少，使免疫平衡向有利于抗腫瘤的方向偏移。

3

ADC與免疫檢查點抑制劑的協同應用

鑒于ADC擅長啟動免疫應答，而免疫檢查點抑制劑擅長解除免疫抑制，二者聯合應用展現出巨大的協同潛力。然而，臨床數據顯示，這種聯合策略的療效在不同癌種中存在顯著差異。例如，在尿路上皮癌中，Enfortumab vedotin聯合Pembrolizumab已確立為一線治療新標準；而在乳腺癌中，Trastuzumab emtansine聯合Atezolizumab未能顯示出額外獲益。這種差異的背后，除了腫瘤類型本身的影響，ADC載荷的免疫原性特性是一個關鍵決定因素。不同載荷誘導免疫反應的模式與強度各異，直接影響其與ICI協同的效能。

4

臨床研究進展與挑戰

多項臨床研究已證實ADC聯合ICI的潛力。在經典霍奇金淋巴瘤中，Brentuximab vedotin聯合Nivolumab在自體造血干細胞移植后鞏固治療中取得了優異的療效。在胃癌領域，Disitamab vedotin聯合Toripalimab顯示了較高的客觀緩解率，且在HER2低表達亞組中依然有效，凸顯了ADC克服靶點異質性的優勢。

盡管前景廣闊，ADC聯合ICI仍面臨嚴峻挑戰。首要問題是療效的不可預測性，其深層機制復雜，載荷差異僅為因素之一。其次，缺乏精準的生物標志物是當前的主要瓶頸，PD-L1表達或腫瘤浸潤淋巴細胞密度等傳統指標尚不足以全面反映腫瘤微環境的動態變化。此外，聯合治療的毒性管理，特別是間質性肺病和神經毒性的疊加風險，需審慎應對。最后，耐藥性問題，如抗原丟失或ADC誘導的PD-L1上調，亦是長期挑戰。未來的研究方向應聚焦于優化給藥時序、開發具有更強免疫原性的新型ADC，以及建立基于多組學的精準生物標志物體系，以期最大化聯合治療的臨床獲益。

參考文獻：

Another power of antibody-drug conjugates: immunomodulatory effect and clinical applications. Front Immunol. 2025 Aug 20:16:1632705.

公眾號已建立“生物藥學科普交流群”微信行業交流群，掃描下方小編二維碼加入，入行業群請主動告知姓名、工作單位和職務。