人人能看懂的抗體結(jié)構(gòu)

在我們的日常生活中，“抗體”這一名詞或許經(jīng)常出現(xiàn)，那么，抗體是什么？它具體長(zhǎng)什么樣子呢？讓我們一起來(lái)了解一下吧。

什么是抗體?

抗體，也叫做免疫球蛋白（Igs），是一類(lèi)由漿細(xì)胞分泌的糖蛋白。抗體能夠特異性識(shí)別并結(jié)合外來(lái)抗原，從而中和病原體，促進(jìn)吞噬清除，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，幫助機(jī)體有效抵御各類(lèi)感染性及非感染性病原體。

抗體從何而來(lái)？

抗體主要由B細(xì)胞產(chǎn)生。未成熟的B細(xì)胞在骨髓中發(fā)育成熟，其表面表達(dá)膜免疫球蛋白，即B細(xì)胞受體（BCR）。當(dāng)外來(lái)抗原進(jìn)入體內(nèi)，被抗原呈遞細(xì)胞（APCs，如樹(shù)突狀細(xì)胞）識(shí)別后，會(huì)刺激B細(xì)胞增殖分化。活化的B細(xì)胞可分化為漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞。漿細(xì)胞遷移到骨髓或炎癥部位，持續(xù)分泌大量高親和力的抗體。

抗體是如何捕捉抗原的？

抗原是能夠被免疫系統(tǒng)識(shí)別并觸發(fā)免疫反應(yīng)的分子，多為蛋白質(zhì)、多糖或脂質(zhì)。大多數(shù)抗原是外來(lái)物質(zhì)，如細(xì)菌、病毒、外來(lái)蛋白或病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）。抗原分子中被抗體識(shí)別結(jié)合的特定區(qū)域稱(chēng)為表位。抗體的可變區(qū)內(nèi)的互補(bǔ)決定區(qū)（CDRs）通過(guò)非共價(jià)相互作用與抗原表位結(jié)合，形成抗原-抗體復(fù)合物。這種結(jié)合通常具有高特異性和可逆性。

抗體長(zhǎng)什么“樣子”？

抗體由兩條相同的重鏈（H鏈）和兩條相同的輕鏈（L鏈）組成，通過(guò)二硫鍵相連，形成對(duì)稱(chēng)的Y形結(jié)構(gòu)。重鏈分子量約50 kDa，輕鏈約25 kDa，二者均包含可變區(qū)（V區(qū)）和恒定區(qū)（C區(qū)）。

重鏈是抗體類(lèi)別的決定因素，哺乳動(dòng)物免疫球蛋白重鏈分為μ、γ、α、δ和ε五種類(lèi)型，分別對(duì)應(yīng)IgM、IgG、IgA、IgD和IgE抗體。μ和ε鏈各含一個(gè)可變域（VH）和四個(gè)恒定域（CH1-CH4），而γ、α和δ鏈含一個(gè)VH和三個(gè)恒定域（CH1-CH3）。VH域與輕鏈的可變域（VL）協(xié)同形成抗原結(jié)合位點(diǎn)。

圖片來(lái)源于Abcam網(wǎng)站

輕鏈分為κ和λ兩種類(lèi)型，每種含一個(gè)可變域（VL）和一個(gè)恒定域（CL），通過(guò)二硫鍵與重鏈的CH1域共價(jià)連接。重鏈和輕鏈可變域內(nèi)的三個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)（CDRs）是表位識(shí)別的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

抗體可經(jīng)蛋白酶酶解為兩個(gè)主要功能片段：抗原結(jié)合片段（Fab）和可結(jié)晶片段（Fc）。

Fab：Fab片段由一個(gè)完整輕鏈與重鏈的VH和CH1域組成，負(fù)責(zé)抗原結(jié)合，一個(gè)IgG分子有兩個(gè)Fab片段，可結(jié)合兩個(gè)相同或不同的表位。Fab區(qū)域包含抗體的可變區(qū)，是決定抗體特異性的核心因素。

Fc：Fc片段由重鏈的CH2和CH3域（對(duì)于IgG、IgA和IgD）或CH2-CH4域（對(duì)于IgM和IgE）組成。與Fab不同，F(xiàn)c不直接結(jié)合抗原，而是通過(guò)與細(xì)胞表面Fc受體（如FcγR、FcεR）或補(bǔ)體蛋白相互作用，介導(dǎo)抗體效應(yīng)功能，如抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性（ADCC）、補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞毒性（CDC）和調(diào)理吞噬作用。Fc區(qū)域的結(jié)構(gòu)和糖基化模式顯著影響抗體的體內(nèi)半衰期、生物分布和效應(yīng)機(jī)制，F(xiàn)c工程已成為治療性抗體開(kāi)發(fā)中的關(guān)鍵技術(shù)。

抗體的用處有哪些？

Fab區(qū)域負(fù)責(zé)：

• 抗原識(shí)別與結(jié)合：Fab片段內(nèi)的CDRs特異性結(jié)合病原體表面的抗原，包括細(xì)菌、病毒和環(huán)境抗原。

• 病原體中和：抗體通過(guò)阻斷病原體表面蛋白與宿主細(xì)胞受體之間的相互作用，或阻斷毒素的活性位點(diǎn)，防止細(xì)胞入侵，為感染和毒素介導(dǎo)損傷提供即時(shí)細(xì)胞外防御。

Fc區(qū)域負(fù)責(zé)：

• 效應(yīng)細(xì)胞激活：Fc區(qū)域與免疫細(xì)胞上的Fc受體（FcRs）結(jié)合，觸發(fā)吞噬作用、脫顆粒和細(xì)胞毒性反應(yīng)，直接清除抗體包被的病原體或感染細(xì)胞。

• 補(bǔ)體系統(tǒng)激活：抗原-抗體復(fù)合物通過(guò)Fc區(qū)域招募補(bǔ)體成分C1q，啟動(dòng)經(jīng)典補(bǔ)體激活途徑及其相關(guān)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

• 調(diào)理吞噬作用：抗體通過(guò)其Fc區(qū)域“錨定”在病原體表面，隨后Fc域與吞噬細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）上的FcRs結(jié)合，顯著增強(qiáng)調(diào)理病原體的識(shí)別和吞噬清除效率。

抗體的同種型有哪些？

在哺乳動(dòng)物中，免疫球蛋白根據(jù)其重鏈的恒定區(qū)分為五種主要類(lèi)型：IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。每種抗體類(lèi)別在結(jié)構(gòu)、聚合狀態(tài)和效應(yīng)功能上都有顯著差異，這種多樣性由B細(xì)胞成熟過(guò)程中的類(lèi)別轉(zhuǎn)換重組決定。每種抗體同種型的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)和功能特征如下：

（一）IgG

IgG是血清中最豐富的抗體類(lèi)別，約占總免疫球蛋白的80%，以單體形式存在，分子量約150 kDa，由兩個(gè)相同的γ重鏈（每個(gè)約50 kDa）和兩個(gè)相同的輕鏈（每個(gè)約25 kDa）組成。IgG進(jìn)一步分為四個(gè)亞型（IgG1-IgG4），提供長(zhǎng)期保護(hù)性免疫，持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。功能上，IgG能夠中和細(xì)菌和病毒病原體及其毒素，激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并與Fcγ受體（FcγRs）結(jié)合以誘導(dǎo)吞噬作用或ADCC。此外，其Fc區(qū)域促進(jìn)胎盤(pán)轉(zhuǎn)移，為胎兒和新生兒提供被動(dòng)免疫保護(hù)。

（二）IgA

IgA主要以單體形式存在于血液中，濃度相對(duì)較低，但在胃腸道、呼吸道和母乳等黏膜分泌物中是主要免疫球蛋白，主要以分泌型IgA（SIgA）形式存在。SIgA由兩個(gè)IgA單體通過(guò)共價(jià)鍵與黏膜上皮細(xì)胞合成的分泌成分連接而成的二聚體，形成黏膜表面的關(guān)鍵免疫屏障。IgA有兩個(gè)亞型，IgA1和IgA2，其中IgA1約占總IgA的85%。其主要功能是在抗原和微生物入侵下層組織之前結(jié)合并聚集它們，在黏液層中捕獲病原體，促進(jìn)在黏膜分泌物被排出時(shí)將其清除。

（三）IgM

IgM是在初次免疫應(yīng)答中產(chǎn)生的第一種抗體，以五聚體或六聚體形式存在，由IgM單體通過(guò)二硫鍵和J鏈交聯(lián)而成，分子量約900 kDa。五聚體結(jié)構(gòu)賦予IgM10個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)，使其具有非常高的抗原結(jié)合親和力。IgM能夠高效激活補(bǔ)體系統(tǒng)，通過(guò)結(jié)合C1q蛋白啟動(dòng)經(jīng)典補(bǔ)體途徑，在感染的早期階段發(fā)揮關(guān)鍵的防御作用。

（四）IgE

IgE是血清中濃度最低的抗體，以單體形式存在，具有ε重鏈。其Fc區(qū)域包含一個(gè)高親和力結(jié)合位點(diǎn)，能夠牢固地結(jié)合到肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞表面的FcεRI受體。特定抗原與IgE的交聯(lián)會(huì)觸發(fā)脫顆粒，釋放組胺等炎癥介質(zhì)，從而引發(fā)I型超敏反應(yīng)和抗寄生蟲(chóng)反應(yīng)。

（五）IgD

IgD在血清中的濃度非常低，以單體形式存在，具有δ重鏈。IgD具有較長(zhǎng)的鉸鏈區(qū)，使其容易受到蛋白酶的水解，導(dǎo)致其半衰期較短。血清IgD的功能尚不清楚，但膜結(jié)合型IgD（mIgD）與IgM共同表達(dá)在成熟B細(xì)胞的表面，形成B細(xì)胞受體（BCR），參與調(diào)節(jié)幼稚B細(xì)胞的激活。在抗原刺激后，B細(xì)胞表面的IgD表達(dá)會(huì)下調(diào)。

五類(lèi)抗體在血液中的動(dòng)態(tài)分布是怎樣的呢？

（一）動(dòng)態(tài)變化

• IgM：合成始于胎兒晚期，出生后迅速增加，是早期感染的診斷標(biāo)志物。

• IgG：合成始于出生后約3個(gè)月，到3-5歲時(shí)達(dá)到成人水平。

• IgA：產(chǎn)生從出生后4-6個(gè)月開(kāi)始，逐漸增加。

（二）代謝差異

• IgG：半衰期最長(zhǎng)（20-23天），提供持續(xù)保護(hù)。

• IgA：半衰期約6天。

• IgM：半衰期5-10天。

• IgD：半衰期約3天。

• IgE：半衰期較短，具體因個(gè)體差異而異。

參考資料來(lái)源：

Janeway：The Immune System in Health and Disease. 5th edition.

https://doi.org/10.18231/j.achr.2021.001

“小藥說(shuō)藥知識(shí)文庫(kù)”已落戶(hù)知識(shí)星球，持續(xù)更新最新生物醫(yī)藥、免疫學(xué)、腫瘤學(xué)相關(guān)知識(shí)內(nèi)容，加入可免費(fèi)下載最新內(nèi)容的精選PPT，加入方法在知識(shí)星球APP搜索“小藥說(shuō)藥知識(shí)文庫(kù)”或掃描下方二維碼，小藥邀請(qǐng)你到知識(shí)星球一起學(xué)習(xí)！

公眾號(hào)已建立“小藥說(shuō)藥專(zhuān)業(yè)交流群”微信行業(yè)交流群以及讀者交流群，掃描下方小編二維碼加入，入行業(yè)群請(qǐng)主動(dòng)告知姓名、工作單位和職務(wù)。