Sci Adv丨祝頌松團隊揭示骨關節炎纖維軟骨與周圍結締組織重塑調控新機制

骨關節炎（ Osteoarthritis ，OA）是最具威脅性 的 關節疾病之一，會導致膝關節、脊柱、顳下頜關節（ Temporomandibular joint ，TMJ） 、腕關節 等不同關節系統功能受損，目前全球患者已 近 6 億，是重大的國際公共衛生問題。作為骨關節系統的重要功能單元，纖維軟骨 與周圍結締組織 在 OA 發生后 出現難以逆轉 的結構破壞且自我修復能力較差，是 OA 臨床療效不佳的關鍵瓶頸。目前針對 OA 纖維軟骨 損傷 修復 構建 創新生物療法存在兩大障礙： OA 纖維軟骨 與周圍結締組織的損傷 和重塑 受復雜 生物力學環境影響，而 相關 時空轉錄圖譜 的 缺失導致研究者難以高效 篩選精準 靶點； 與此同時 ，不同關節的纖維軟骨 與周圍結締組織 在細胞 - 基質組成上具有異質性，新療法是否能在不同關節 取得 普適性療效缺乏實驗證據。

近日，四川大學華西口腔 醫 （學）院祝頌松教授、畢瑞野副教授與四川大學華西醫院于浩澎副研究員、寧波市第一醫院應彬彬主任醫師合作在 Science Advances 發表了題為

Integrin inhibition facilitates fibrocartilaginous transformation in connective tissue in osteoarthritis

研究者團隊首先繪制了關節盤前移位 （ Anterior disc displacement ） 繼發顳下頜關節骨關節炎 （ ADD-TMJOA ）患者的 盤 纖維軟骨 與盤后結締組織 損傷 成分 - 力學 - 細胞全景圖， 發現盤 纖維軟骨與盤 后 結締組織 ECM 的 無序改建是 導致 軟骨力學異常與 OA 進展的加劇因素。通過單細胞 - 空間 轉錄組 整合分析結合 小鼠 譜系示蹤實驗發現源自 血管周 微環境的 COL5A1 + 成纖維細胞亞群在盤纖維軟骨與盤 后 結締組織 ECM 失穩 中擔任重要 “ 功能細胞 ” 角色 ： ADD-TMJOA 中，盤 后 結締組織血管 向盤纖維軟骨增生浸潤 ， COL5A1 + 成纖維細胞被激活并大量聚集 于 盤纖維軟骨與盤 后 結締組織交界區，參與該區域 ECM 的合成與分解，導致該 區域纖維軟骨成分 - 力學變化 。

進一步 整合以往已發表的膝關節 OA 與脊柱關節 OA 單細胞 轉錄組 數據，系統 比較不同 OA 病程與不同 關節 區域的纖維軟骨 與周圍結締組織 單細胞 轉錄模式變化 ， 研究者團隊 篩選出 Integrin αV/β5 作為不同關節 OA 中 COL5A1 + 成纖維細胞 異常 激活的主要調控通路。相關表型也在 ADD-TMJOA 小鼠與椎間盤損傷誘導 脊柱 OA 小鼠模型中 進行 驗證 ， 提示這一 從 TMJ 中發現的 ECM 重塑 機制在 不同 關節 OA 中具有 普適性 。 而采用 Integirn αV/β5 特異性抑制劑 Cilengitide 對 ADD-TMJOA 小鼠進行 關節局部注射 實驗，發現 靶向抑制 Integirn αV/β5 在 降低 盤 纖維 軟骨 與盤后結締組織 中 TGF -β 1 的 同時 上調 TGF -β 2/3 的表達 ，是 ECM 重塑從無序向有序轉化的重要潛在機理。

最后， 研究者團隊 創建 了 ADD-TMJOA 小型豬模型， 通過與人類 TMJ 結構功能高度相似的大型動物模型 進一步探究 Cilengitide 在 TMJOA 臨床 治療中 的應用前景 。 發現 Cilengitide 能夠 顯著改善 ADD-TMJOA 小型豬模型的 骨 關節炎評分 ，彰顯了 將 靶向 調控纖維軟骨與周圍結締組織 ECM 重塑作為 OA 治療 臨床 新思路的可行性 。

四川大學畢瑞野副教授、博士生楊仙妮、李昊瀚、詹琰靜 為本論文的第一作者 ； 四川大學祝頌松教授、 于浩澎副研究員、寧波市第一醫院應彬彬主任醫師為本論文共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.ady4112

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