總是流產太痛苦！上海四大三甲團隊解鎖反復流產密碼，開發精準治療新可能

“想要個孩子，卻總是留不住”，這個困擾不少家庭的反復自然流產（RSA）難題迎來重要進展。近日，上海交通大學醫學院附屬新華醫院趙健元研究員協同復旦大學附屬婦產科醫院金莉萍教授等上海四大三甲醫院專家團隊，在國際權威期刊《細胞代謝》（Cell Metabolism）發表重磅研究成果，首次揭示蛻膜組織中TMAO代謝失調導致反復自然流產的分子機制，為部分病因不明的RSA患者帶來了精準治療新可能。

RAS緣何成為“老大難”

數據顯示，反復自然流產的發生率約2%，作為臨床常見的不良妊娠結局，它不僅嚴重影響適齡女性的生殖健康，更給家庭帶來沉重的心理壓力和情感創傷。

然而，RSA的診療長期面臨巨大挑戰，其病因復雜且存在顯著個體差異，涵蓋遺傳、免疫、內分泌等多個方面，導致臨床治療手段有限。更棘手的是，目前仍有近50%的RSA患者無法找到明確病因，這使得傳統治療效果難以實現實質提升，成為婦產科領域長期未能攻克的“老大難”。

“成功的妊娠離不開健康的胚胎和肥沃的子宮環境。”研究團隊介紹，子宮內膜蛻膜化是妊娠啟動前的關鍵生理過程，如同為胚胎著床打造舒適搖籃——在激素等信號調控下，子宮內膜基質細胞會經歷一場變身，分化為成熟蛻膜細胞，同時分泌營養物質和免疫耐受因子，為即將入住的小客人（胚胎）準備好充足的糧草和安全的庇護所，為胚胎發育保駕護航。而蛻膜化異常，正是導致胚胎著床失敗和早期妊娠丟失的核心原因之一。

鎖定“關鍵角色”

為破解這一難題，研究團隊將目光聚焦于代謝紊亂與蛻膜化的關聯。通過對臨床樣本的代謝組分析，一個關鍵分子——氧化三甲胺（TMAO）進入研究者視野。

對比正常人流患者與RSA患者的組織樣本后，團隊發現了一個重要差異：RSA患者蛻膜組織中TMAO代謝通路顯著下調，而絨毛組織及外周血中該通路并無明顯異常。這意味著，子宮局部的TMAO代謝異?？赡苁菍е铝鳟a的罪魁禍首。

為驗證這一猜想，團隊開展了體外細胞實驗與體內動物模型研究。結果令人振奮：當孕鼠被飼喂膽堿缺乏飼料，或其TMAO合成酶被抑制時，胚胎吸收率顯著升高、胚胎重量下降，出現明顯的不良妊娠表型，“搖籃”出了問題，導致“小客人”無法安穩成長；而通過外源性補充TMAO，不僅能有效促進子宮內膜基質細胞蛻膜化，還能成功挽救流產表型，為故障的“搖籃”修復了關鍵部件，讓胚胎重新獲得安穩發育環境。這一發現明確了TMAO在維持正常妊娠中的關鍵作用。

解密“保胎鏈條”

那么，TMAO究竟是如何發揮“保胎”作用？研究團隊進一步揭開了其背后的分子機制，發現了一條完整的“保胎信號鏈”。

在正常妊娠過程中，激素信號會激活關鍵轉錄因子，如同按下了TMAO合成的啟動按鈕，誘導子宮內膜基質細胞表達TMAO合成酶FMO3，進而促進子宮局部TMAO的原位合成。而TMAO會通過直接結合特定蛋白（14-3-3η蛋白），就像一把鑰匙打開了后續調控的大門，調控下游分子通路，最終促進催乳素（PRL）、胰島素樣生長因子結合蛋白1（IGFBP1）等蛻膜化關鍵標志物的表達——這些標志物就像是搖籃的質量檢測指標，確保子宮內膜蛻膜化順利完成，為胚胎提供合格的生長環境。

反觀RSA患者，其蛻膜組織中存在信號通路抑制，相當于啟動按鈕失靈，導致FMO3表達水平顯著降低，TMAO合成不足，進而引發蛻膜化異常和胚胎流產，“搖籃”無法正常搭建。動物實驗也證實，子宮內膜特異性敲除FMO3的小鼠，會因TMAO合成受阻而出現流產表型。這一完整的“激素信號-FMO3-TMAO-蛻膜化”調控軸，為理解RSA的發病機制提供了全新視角。

更具現實意義的是，這項基礎研究已展現出明確的臨床轉化價值。研究團隊分離RSA患者的子宮內膜基質細胞進行體外實驗，發現補充TMAO可以挽救15%患者的蛻膜化進程。這意味著，對于因TMAO合成不足導致的RSA患者，補充TMAO有望成為一種簡單、精準的治療策略。

“這項研究不僅闡明了TMAO調控蛻膜化的分子機制，更重要的是為部分病因不明的RSA患者提供了潛在的靶向干預方案?！蓖ㄓ嵶髡咧悔w健元研究員表示，隨著研究深入，有望開發出基于TMAO檢測的RSA病因篩查方法，以及針對性的治療藥物或干預手段，推動RSA診療從“經驗性治療”向“精準治療”轉變。