南方醫(yī)科大學(xué)最新Cell子刊：揭示尿苷調(diào)控CD8? T細(xì)胞抗腫瘤免疫新機(jī)制

編輯丨王多魚

排版丨水成文

免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法，雖在癌癥治療中取得顯著臨床效益，但面臨治療耐受性和適應(yīng)癥不明確等局限，影響了其廣泛應(yīng)用。腫瘤微環(huán)境中的代謝產(chǎn)物對 ICB 治療抵抗發(fā)揮重要作用，尿苷作為腫瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)物，具有維持細(xì)胞能量、促進(jìn) ATP 合成及參與糖蛋白合成（例如 UDP-GlcNAc）等多重功能。研究表明，尿苷可通過促進(jìn)淋巴細(xì)胞分化增強(qiáng)抗感染免疫力。然而，尿苷調(diào)控 T 細(xì)胞抗腫瘤免疫的作用和分子機(jī)制，目前仍不清楚。

2025 年 12 月 29 日，南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系/南方醫(yī)院病理科梁莉、王志章教授團(tuán)隊(duì)（肖建彪、李志洋、丁軼、朱科錦、鄭志浩為論文共同第一作者），在Cell Metabolism期刊發(fā)表了題為：Uridine Depletion Impairs CD8? T Cell Antitumor Activity through N-Glycosylation的研究論文。

該研究揭示了尿苷介導(dǎo) CD45 蛋白的 N-糖基化促進(jìn)CD8? T 細(xì)胞抗腫瘤免疫的新機(jī)制，系統(tǒng)闡述了腫瘤微環(huán)境內(nèi)尿苷耗竭的形成過程與調(diào)控機(jī)理，并提出免疫治療耐藥的診療新靶點(diǎn)及聯(lián)合治療策略。

該研究通過多組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘與臨床隊(duì)列分析，發(fā)現(xiàn)SNX17 表達(dá)與腫瘤中CD8?T 浸潤及免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）治療敏感性呈負(fù)相關(guān)。深入探索發(fā)現(xiàn)，SNX17 通過調(diào)控代謝微環(huán)境抑制 CD8? T 細(xì)胞功能。代謝組學(xué)與功能實(shí)驗(yàn)表明，敲除 SNX17 腫瘤細(xì)胞上清及腫瘤組織尿苷水平顯著升高，而外源補(bǔ)充尿苷可直接激活 CD8? T 細(xì)胞并抑制小鼠腫瘤生長。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞與 CD8? T 細(xì)胞競爭腫瘤微環(huán)境中尿苷，過表達(dá) SNX17 可導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境尿苷耗竭，CD8? T細(xì)胞攝取尿苷減少，進(jìn)而引起 PD-1 抗體治療抵抗。

尿苷激活CD8? T 細(xì)胞的深層機(jī)制在于其對蛋白質(zhì)糖基化的調(diào)控。尿苷在細(xì)胞內(nèi)可代謝為 UDP-GlcNAc，進(jìn)而促進(jìn)關(guān)鍵膜蛋白 CD45 的 N-糖基化。增強(qiáng)糖基化的 CD45 能夠正調(diào)控 LCK/ZAP70 的磷酸化，從而強(qiáng)化 TCR 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終有效激活 CD8? T 細(xì)胞。抑制 N-糖基化或 CD45 功能，均可阻斷尿苷的這一作用。

上游機(jī)制研究表明，SNX17 通過直接結(jié)合并穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄因子 RUNX2，防止其發(fā)生溶酶體降解。穩(wěn)定的 RUNX2 進(jìn)而轉(zhuǎn)錄上調(diào)尿苷分解酶 UPP1 的表達(dá)，加速尿苷的分解消耗，最終導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中尿苷匱乏。回復(fù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了“SNX17-RUNX2-UPP1-尿苷消耗”這一信號軸在調(diào)控微環(huán)境尿苷水平中的核心作用。

綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)了尿苷是一種可調(diào)節(jié) CD8? T 細(xì)胞活性的免疫代謝物，揭示了癌細(xì)胞通過降低腫瘤微環(huán)境中尿苷的水平，抑制抗腫瘤免疫的分子機(jī)制；SNX17 可作為癌癥免疫治療耐藥的預(yù)測性生物標(biāo)志物，而尿苷或許是一種有前景的免疫治療藥物。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00530-3