張鋒新作！把肝臟改成“胸腺”，成功逆轉免疫衰老

隨著年齡的增長，人體的免疫功能不可避免地走向衰退，主要表現為胸腺退化，導致 T 細胞產生減少、外周 T 細胞庫多樣性下降，這不僅讓我們更易受到病毒的侵襲，也削弱了身體對抗癌癥的能力。

為了攻克這一難題，麻省理工學院張鋒團隊另辟蹊徑，開發出一種利用肝臟細胞“代償”免疫功能的創新療法。研究表明，通過對肝臟進行暫時性的重編程，可以補償因年齡增長而導致的胸腺功能衰退，從而顯著改善 T 細胞的活力。

相關論文以題為“Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity”發表在 Nature 期刊。

圖 | 張鋒（來源：MIT）

在人類的免疫系統中，T 細胞扮演著至關重要的角色。它們是人體內的特種部隊，負責識別并消滅被病毒感染的細胞以及發生癌變的腫瘤細胞。然而，T 細胞并非生來就是精銳戰士，它們需要在胸腺中經歷嚴格的發育和訓練過程，才能成熟并具備戰斗力。

胸腺位于心臟前方，是 T 細胞發育和受訓的關鍵場所。在這里，未成熟的 T 細胞經歷嚴格的篩選機制，以確保免疫識別的多樣性；同時，胸腺分泌的細胞因子和生長因子也是維持 T 細胞存活的必需品。

然而，胸腺也是人體衰老最快的器官之一。這一過程被稱為“胸腺退化”。從青春期剛結束開始，胸腺組織就逐漸萎縮，原本活躍的功能性組織被脂肪組織所取代。到了約 75 歲時，胸腺的功能幾乎喪失殆盡。

“我們一直在思考，如何才能在更長的時間內維持這種免疫保護？這促使我們去探索如何主動增強免疫力。”本研究的第一作者 Mirco Friedrich 解釋道。

過去，科學界在嘗試免疫回春時，主要集中在兩個方向：一是直接向血液中注射 T 細胞生長因子，但這往往會引發嚴重的全身性副作用；二是嘗試移植干細胞以重建胸腺組織，但這在臨床操作上極為復雜且充滿挑戰。

MIT 團隊選擇了一條完全不同的路徑：繞過退化的胸腺，利用肝臟作為異位表達平臺。“我們的方法更偏向于合成生物學策略。我們不是去修復那個已經萎縮的器官，而是通過工程化手段，讓身體的其他部位模擬胸腺的分泌功能。”張鋒表示。

研究團隊將目光投向了肝臟。選擇肝臟作為“臨時工廠”并非偶然，而是基于其獨特的生理優勢：肝臟具有強大的蛋白質合成能力，即使在高齡也保持功能；獨特的血流動力學使肝臟成為免疫啟動和維持的重要器官；mRNA-LNP 靜脈注射后主要富集于肝臟，具備天然靶向性。

為了構建這個“替補胸腺”，研究人員首先需要破解胸腺訓練 T 細胞的關鍵因素。經過詳細篩選，他們鎖定了三種對 T 細胞成熟和存活至關重要的信號因子：DLL1，這是一種關鍵的配體，參與 Notch 信號通路，對 T 細胞的早期分化和特化起著決定性作用；FLT-3，這種生長因子能夠促進造血祖細胞的擴增和分化，為 T 細胞的生成提供充足的“兵源”；IL-7，白細胞介素-7 是 T 細胞生存、增殖和維持體內穩態所必需的核心細胞因子，被譽為 T 細胞的“燃料”。

（來源：Nature）

研究團隊將編碼這三種蛋白的 mRNA 序列封裝在脂質納米顆粒中。這種技術與 COVID-19 mRNA 疫苗的原理類似，但目的不同。當這些納米顆粒被靜脈注射進入體內后，它們會富集在肝臟，被肝細胞攝取。

隨即，肝細胞便啟動了“代工模式”，開始根據 mRNA 的指令大量生產 DLL1、FLT-3 和 IL-7 蛋白（合稱“DFI”），并將它們分泌到血液中。肝臟就這樣被暫時改造成了一個功能性胸腺。

為了驗證這一療法的有效性，研究團隊使用了 18 個月大的小鼠作為實驗對象，大約相當于人類的 50 多歲，此時它們的胸腺已經發生了顯著退化。

由于 mRNA 在體內半衰期較短，為了維持效果，研究人員在四周內對小鼠進行了多次注射。但這也恰恰符合研究人員對于肝臟“臨時工廠”的設想，避免因長期過量表達生長因子而導致的潛在風險（如自身免疫反應或白血病）。

結果顯示，接受治療的老年小鼠，其體內的 T 細胞數量顯著增加。更重要的是，T 細胞受體（TCR）的多樣性得到了恢復。這意味著免疫系統重新獲得了識別更多種類的病原體和突變細胞的能力，仿佛“返老還童”。

在接種卵清蛋白（一種常見實驗抗原）疫苗的測試中，預先接受 mRNA 治療的老年小鼠，其體內產生的特異性細胞毒性 T 細胞數量，是未治療同齡小鼠的兩倍。這表明該療法能顯著提升老年個體對疫苗的應答率，這一發現對公共衛生具有重大意義。

（來源：Nature）

最激動人心的結果出現在癌癥治療實驗中。研究人員給患腫瘤的老年小鼠聯合使用了 mRNA 療法和 PD-L1 檢查點抑制劑（一種通過解除免疫剎車來攻擊腫瘤的藥物）。結果顯示，相比單用 PD-L1 藥物，聯合治療組的小鼠生存率大幅提高，壽命顯著延長。這表明，肝臟介導的免疫調節策略能有效克服老年個體的免疫治療耐藥性。

同時，研究團隊使用了包括易患 1 型糖尿病、多發性硬化癥等自身免疫疾病的經典小鼠模型來評估 DFI 治療的潛在風險。

結果顯示，DFI 療法展現了極高的選擇性：它僅增強針對如病毒抗原、腫瘤細胞的特異性免疫反應，而不會無差別地激活免疫系統去攻擊機體自身的正常組織。比如，在非肥胖糖尿病小鼠模型中（NOD 小鼠，易發 Ⅰ 型糖尿病），老年 NOD 小鼠接受 4 周 DFI 治療（每周兩次），隨后監測 6 個月。結果顯示 DFI 不改變血糖水平、不加速糖尿病發病、不增加自身反應性 CD8+ T 細胞頻率，與對照組無差異。沒有觀察到任何治療相關不良事件。

即便在長達半年的監測期內，研究人員也未觀察到糖尿病發病加速或神經系統炎癥加重的情況，更沒有出現傳統直接注射細胞因子療法常引發的細胞因子風暴或肝毒性。

圖 | DFI 的免疫安全性評估（來源：Nature）

研究團隊進一步發現，單獨使用 DLL1、FLT-3 或 IL-7 中的任何一種，都無法達到理想的效果。只有這三種因子協同作用，才能模擬出胸腺復雜的微環境。

目前，研究團隊正計劃在其他動物模型中測試該療法，以進一步評估其安全性和有效性。此外，他們還在探索是否存在其他信號因子可以進一步增強免疫功能，并計劃研究該療法對 B 細胞（負責產生抗體）等其他免疫細胞的影響。

Friedrich, M.J., Pham, J., Tian, J. et al. Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09873-4

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