從RMS到PPMS的全覆蓋：奧瑞利珠單抗如何定義MS靶向治療新標準？

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破解多發(fā)性硬化治療難題。

多發(fā)性硬化（MS）是一種累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性自身免疫病，以炎癥、脫髓鞘和神經(jīng)退變?yōu)楹诵牟±恚?dǎo)致運動障礙、認知下降及生活質(zhì)量顯著降低。臨床按病程劃分為復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化（RMS）與原發(fā)進展型多發(fā)性硬化（PPMS）。

近年研究證實，B細胞在發(fā)病全程扮演關(guān)鍵角色，靶向B細胞的疾病修正治療（DMT）由此成為MS的核心策略。抗CD20單抗——奧瑞利珠單抗可選擇性耗竭表達CD20的B細胞，并通過補體依賴細胞毒（CDC）、抗體依賴細胞介導(dǎo)細胞毒（ADCC）、抗體依賴吞噬（ADCP）及促凋亡等多重機制發(fā)揮持久效應(yīng)[1,2,3]。堅實的循證數(shù)據(jù)與良好的安全性記錄，使其為MS患者提供了全新的疾病治療選擇。基于此，醫(yī)學(xué)界特邀南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院吳家勇教授從作用機制、循證證據(jù)、特殊人群應(yīng)用以及臨床優(yōu)勢等方面，系統(tǒng)梳理奧瑞利珠單抗在MS治療中的價值。

循證支持：奧瑞利珠單抗在MS中的臨床依據(jù)

速效出擊

奧瑞利珠單抗的顯著優(yōu)勢之一是起效迅速。Ⅱ期臨床研究生物標志物數(shù)據(jù)顯示[4]，治療首劑輸注結(jié)束當天，即可實現(xiàn)95%以上的B細胞耗竭，600mg劑量組和1000mg劑量組的B細胞耗竭率分別達到96.9%和97.2%，治療2周后B細胞幾乎完全耗竭（>99%）。這種快速的B細胞清除直接轉(zhuǎn)化為影像獲益：治療4周即可觀察到MRI活動顯著降低，新發(fā)T1釓增強（Gd+）病灶和新發(fā)/擴大T2病灶數(shù)量較安慰劑和干擾素β-1a（IFNβ-1a）組顯著減少（p<0.001）；治療8周時，臨床優(yōu)勢進一步顯現(xiàn)，為患者早期控制病情、減少神經(jīng)損傷提供了關(guān)鍵支持[5,6]。

RMS治療：復(fù)發(fā)與殘疾風(fēng)險“雙降”

OPERAI/II[7]是在RMS患者中開展的兩項隨機、雙盲、平行分組的3期大型研究，納入的患者接受奧瑞利珠單抗（600mg，每24周一次）或IFNβ-1a治療，隨訪96周。結(jié)果顯示，1）主要終點指標：奧瑞利珠單抗組的年復(fù)發(fā)率（ARR）較IFNβ-1a組顯著降低46%-47%（RR=0.53-0.54，p<0.001），從基線的0.29降至0.16，復(fù)發(fā)控制效果顯著。2）次要終點指標：治療96周時，奧瑞利珠單抗組12周確定的殘疾進展（12W-CDP）發(fā)生率為9.1%，顯著低于IFNβ-1a組的13.6%（HR=0.60，p<0.001）；24周確定的殘疾進展（24W-CDP）發(fā)生率也顯著降低，10.5%vs 6.9%（HR=0.60，p=0.003）。影像學(xué)指標進一步驗證了奧瑞利珠單抗的療效：治療96周時，奧瑞利珠單抗組的Gd+T1病灶累積數(shù)量較IFNβ-1a組減少94%-95%（RR=0.05-0.06，p<0.001），新的/擴大T2病灶總數(shù)減少77%-83%（RR=0.17-0.23，p<0.001），腦容量損失顯著延緩，有效保護了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)完整性。

PPMS治療：唯一*適應(yīng)癥用藥

ORATORIO[8]是一項在PPMS患者中開展的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期大型研究，納入732例患者，按2:1比例隨機接受奧瑞利珠單抗600mg（每24周一次）或安慰劑治療，隨訪120周。結(jié)果顯示，1）主要終點指標：與安慰劑相比，接受奧瑞利珠單抗治療120周的PPMS患者12w-CDP相對風(fēng)險降低24%（HR=0.76，95%CI：[0.59-0.98],P=0.03)。2）次要終點指標：奧瑞利珠單抗組的24w-CDP發(fā)生率為29.6%，顯著低于安慰劑組的35.7%（HR=0.75，p=0.04）；25英尺步行時間（T25FW）的惡化程度也顯著減輕（HR=29.3，p=0.04）。影像學(xué)方面，奧瑞利珠單抗組的T2病灶總體積較安慰劑組顯著減少（HR=0.90，p<0.001）；腦容量損失比例顯著降低（HR=17.5，p=0.02）。以上數(shù)據(jù)提示與安慰劑相比，接受奧瑞利珠單抗治療120周的PPMS患者臨床和MRI表現(xiàn)均有改善，為PPMS患者提供了具有循證證據(jù)的有效治療選擇。

*截至2025年12月27日

長期療效：擁有10年以上隨訪數(shù)據(jù)的抗CD20單抗

OPERAI/II的開放標簽擴展（OLE）研究[9]顯示，RMS患者持續(xù)接受奧瑞利珠單抗治療≥10年，近80%的患者基于EDSS評估無殘疾進展，92.1%的患者無需行走輔助；PPMS患者持續(xù)治療后，超過1/3無殘疾進展，80.4%的患者無需輪椅。盡早起始奧瑞利珠單抗可明顯延長MS無進展事件窗口，OPERAI/II研究顯示RMS患者盡早起始OCR治療可延遲9.5年，ORATORIO研究顯示PPMS患者盡早起始OCR治療可延遲1.6年。ACTRIMS 2025大會[10]最新發(fā)布奧瑞利珠單抗OPERA研究11年隨訪結(jié)果，奧瑞利珠單抗治療11年，RMS患者的AAR率和腦萎縮速率持續(xù)降低。長期療效穩(wěn)定可靠。

安心用藥：奧瑞利珠單抗臨床使用人群安全譜

總體安全性良好，與對照組相當

3期臨床研究顯示，奧瑞利珠單抗的安全性與對照組（IFNβ-1a或安慰劑）相當。OPERAI/II[7]中，奧瑞利珠單抗組的任何不良事件（AE）發(fā)生率為80.1%-86.3%，與IFNβ-1a組（80.9%-85.6%）接近；導(dǎo)致停藥的AE發(fā)生率為3.2%-3.8%，低于IFNβ-1a組（6.0%-6.4%）。ORATORIO研究[8]中，奧瑞利珠單抗組的任何AE發(fā)生率為95.1%，安慰劑組為90.0%；嚴重AE發(fā)生率為20.4%，與安慰劑組的22.2%接近；嚴重感染發(fā)生率為6.2%，與安慰劑組的5.9%接近。常見不良事件包括鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛、尿路感染等。長期研究數(shù)據(jù)顯示[11,12]，奧瑞利珠單抗持續(xù)治療≥10年，其總體安全性與對照治療期相似，惡性腫瘤與女性乳腺癌發(fā)生率與普通人群和一般MS人群相當。

妊娠、老年患者的安全性與有效性

在育齡期女性MS患者中，奧瑞利珠單抗有全球最多次數(shù)的妊娠數(shù)據(jù)，約4000次妊娠數(shù)據(jù)分析，接受OCR治療的患者，活產(chǎn)率達84.4%；與MS和普通人群相比，奧瑞利珠單抗不會增加MS患者不良妊娠結(jié)局或嬰兒不良結(jié)局風(fēng)險，包括異位妊娠、選擇性終止妊娠、自然流產(chǎn)、死產(chǎn)、伴有主要先天性畸形（MCA）的自然流產(chǎn)/活產(chǎn)[13-17]。

Ⅳ期MINORE研究顯示[18]，妊娠前/妊娠期間暴露奧瑞利珠單抗后，97%的新生兒出生時臍帶血清及出生后第6周血清中藥物基本檢測不出，新生兒B細胞水平未受影響，未出現(xiàn)新生兒B細胞耗竭。IV期SOPRANINO研究進一步證實，哺乳期間使用奧瑞利珠單抗≥30天，母乳中藥物水平低于定量下限，母乳喂養(yǎng)的新生兒B細胞水平維持在正常范圍，為妊娠哺乳期間的MS患者提供了安全的治療選擇。基于IV期SOPRANINO及MINORE研究結(jié)果，歐盟已更改說明書：奧瑞利珠單抗末次治療后4個月即可計劃妊娠，增強對圍妊娠期的保護力。長期隨訪數(shù)據(jù)顯示[19]，≥50歲的老年MS患者使用奧瑞利珠單抗的療效和安全性與青壯年患者一致，未出現(xiàn)額外的安全風(fēng)險，且能有效延緩殘疾進展，改善生活質(zhì)量。

結(jié)語

奧瑞利珠單抗作為一種抗CD20單克隆抗體，通過精準靶向CD20+B細胞，快速、高效地清除致病性B細胞，從源頭上抑制MS的免疫炎癥反應(yīng)。10年以上隨訪數(shù)據(jù)顯示 ，奧瑞利珠單抗在降低復(fù)發(fā)、延緩殘疾進展、改善腦萎縮方面有顯著優(yōu)勢，且安全性良好，在廣泛 MS患者，包括妊娠、老年患者中均可受益。未來，通過進一步驗證個體化給藥策略、聯(lián)合方案并積累長期預(yù)后數(shù)據(jù)，有望為MS患者帶來更大臨床獲益，推動MS治療邁向精準化、個體化新階段。

調(diào)研問題

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