肺癌丨精準醫療，小細胞癌的診療進展

小細胞肺癌（SCLC）是一種起源于支氣管黏膜上皮Kulchitsky細胞的異源性神經內分泌腫瘤，是肺癌中侵襲性最強的亞型，約 占肺癌的 15%-20% 。 2019 年 SEER 數據庫公布了 1973 年 -2010 年 肺癌 5年的生存率 ，研究發現 4 種不同病理類型的肺癌的 5 年生存率都呈增加的趨勢， SCLC 的改善卻甚微， 僅為2.8%-7.2% 。

全文概要

局限期

1.T1-2N0患者可考慮手術切除，超過T1-2N0考慮同步/序貫化放療

2.ADRIATIC研究：III期，同步放化療后度伐利尤單抗維持，OS顯著延長

3.一項研究：II期，同步放化療后阿替利珠單抗維持，OS無改善

廣泛期

一線方案

4.IMpower133研究：III期，阿替利珠單抗+化療 vs 化療，OS延長

5.CASPIAN研究：III期，度伐利尤單抗+化療 vs 化療，OS延長

6.CAPSTONE-1研究：III期，阿得貝利單抗+化療 vs 化療，OS延長

7.ASTRUM-005研究：III期，斯魯利單抗+化療 vs 化療，OS延長

8.EXTENTORCH研究：III期，特瑞普利單抗+化療 vs 化療，OS延長

9.RATIONALE-312研究：III期，替雷利珠單抗+化療 vs 化療，OS延長

后線方案

10.DeLLphi-304研究：III期，tarlatamab vs 化療，OS為13.6 vs 8.3個月

11.IDeate-Lung01研究：II期，I-DXd，ORR為48.2%、OS為10.3個月

12.兩項研究：II期，蘆比替定，復發＞6個月，ORR高達60.6%；復發≤6個月，ORR高達35.2%

13.ATLANTIS研究：III期，蘆比替定具安全性更優優勢

14.ALTER1202研究：II期，安羅替尼 vs 安慰劑，OS延長

NSCLC轉SCLC

15.EGFR合并TP53、RB1突變，治療后易轉化為SCLC

SCLC分子亞型

16.根據4種關鍵轉錄調控因子的表達水平，可分為四種分子亞型

既往治療手段

2023年中國臨床腫瘤協會（CSCO）制定的SCLC臨床指南推薦T1-2N0患者可考慮手術切除，術后N1-2患者接受輔助放療，術后輔助放療同步或序貫均可。不過幾乎2/3的SCLC確診時處于晚期，失去手術或根治的機會，化療依然是標準療法。自1980年以來，依托泊苷聯合鉑類，結合胸部放療是SCLC的一線金標準治療方案。雖然初期SCLC患者對放化療特別敏感，但是大部分患者會在2年內復發或轉移而死亡。目前臨床應用中二線化療方案為拓撲替康藥物治療（EP方案標準30年未被動搖，IP方案是可選的標準方案，AP方案療效不及傳統藥物）。

2017年世界肺癌大會（WCLC）報道了一項基于美國、歐洲、日本人群的ES-SCLC治療模式的真實世界臨床研究，94%的ES-SCLC一線治療選擇含鉑化療方案，順鉑+伊立替康方案在日本更為廣泛使用。平均19%的ES-SCLC接受了二線治療，在鉑類耐藥的患者中，二線依然接受含鉑化療方案的比例分別為：美國27%、歐洲11%、日本36%。即使順鉑敏感的患者，美國及歐洲二線治療方案中選拓撲替康的更為常見。此外， 該真實世界研究提示當前SCLC的二線治療模式缺乏，療效差 。

綜上，SCLC一線復發率高，二線方案有限且療效差，三四線之后幾乎無公認的治療方案，因此改善SCLC的治療一直是臨床棘手的問題，亟待探索新的藥物。

治療新進展

01

免疫治療

局限期

ADRIATIC研究

ADRIATIC是一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照3期試驗中，旨在評估在接受放化療后未進展的局限期小細胞肺癌患者中給予度伐利尤單抗（±tremelimumab）輔助治療的療效及安全性。研究結果顯示，度伐利尤單抗組和安慰劑組中位PFS分別為16.6個月 vs 9.2個月【HR=0.76（97.195% CI，0.59~0.98；P=0.02）】。中位OS分別為55.9個月 vs 33.4個月【HR=0.73（98.321%CI，0.54~0.98；P=0.01）】。

一項II研究

本項隨機II期臨床試驗旨在研究阿替利珠單抗在LS-SCLC患者放化療（CRT）后進行鞏固治療是否能延長其生存期。中位隨訪45.1個月后，從隨機分組開始計算的中位OS在阿替利珠單抗組為43.3個月，觀察組為38.8 個月（HR 1.14，95% CI 0.76-1.72；p=0.5）。

一線（聯合化療）

IMpower133研究

IMpower133研究[1]：為一個全球性Ⅰ/Ⅲ期雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，將403例初治的廣泛期SCLC患者隨機等比分組，分別給予Atezolizumab+EP方案4個周期誘導化療，序貫Atezolizumab維持治療(201例)或EP方案+安慰劑治療(202例)，序貫安慰劑維持治療并且隨訪，直至疾病進展或出現不可耐受不良反應或不再臨床獲益。該研究的主要終點為OS以及研究者評估的PFS。

結果顯示，中位隨訪13.9個月，Atezolizumab顯著延長OS(中位OS，12.3個月 vs. 10.3個月，HR=0.70，95%CI0.54~0.91，P=0.007)，兩組中位PFS分別為5.2個月和4.3個月(HR=0.77，95%CI 0.62~0.96，P=0.02)。此外，Atezolizumab聯合用藥的安全性與已報道的單藥的安全性一致，無新的發現。

IMpower133終結了ES-SCLC 30年來治療無進展的困境，可以稱之為ES-SCLC治療史上的里程碑。

CASPIAN研究

CASPIAN研究[2]：是一項Ⅲ期、隨機、開放標簽的全球多中心臨床試驗，針對廣泛期SCLC患者的一線治療，在全球22個國家的200多個中心進行。臨床計劃招募805例未經系統治療的廣泛期小細胞肺癌患者，分成三組：一組接受雙免疫（度伐利尤單抗+CTLA-4抗體）+化療；一組接受度伐利尤單抗+化療；一組單獨使用化療。

目前，只公布了度伐利尤單抗+化療（鉑-依托泊苷）組和單獨化療（鉑-依托泊苷）組的數據，試驗中使用固定劑量的度伐利尤單抗(1500mg)，每3周給藥一次，共4個周期，同時聯合化療，然后每4周給藥一次，直至疾病進展。

在生存期方面：在度伐利尤單抗+化療組聯合組中，中位OS為13.0個月，而化療單藥組為10.3個月，降低死亡風險27%。另外，無論是12個月的OS率還是18個月的OS率，度伐利尤單抗聯合化療組與化療相比同樣具有顯著的優勢，分別為53.7%和39.8%，33.9%和24.7%。

在ORR方面：度伐利尤單抗聯合化療與單獨化療相比同樣具有優勢，分別為67.9%和57.6%。度伐利尤單抗聯合化療組在12個月時仍然有22.7%的患者持續應答，而化療組僅為6.3%。說明度伐利尤單抗聯合化療方案有更強，更持久的抗腫瘤效果。

安全性方面：在CASPIAN研究中，兩組之間整體安全性相似，3或4級不良事件、導致停藥的不良事件以及導致死亡的不良事件的比例相似，甚至在嚴重不良事件發生率方面，度伐利尤單抗聯合化療療法還優于單純化療（任何級別：31% vs 36%；3~4級：22%vs 26%）。總體來說，免疫治療相關不良事件大多是低級別的，可以通過指南推薦的治療進行管理和控制。

CAPSTONE-1研究

CAPSTONE-1研究[3]：一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期試驗，旨在比較阿得貝利單抗/安慰劑聯合卡鉑和依托泊苷作為ES-SCLC一線治療的有效性和安全性【阿得貝利單抗（SHR-1316）是恒瑞醫藥自主研發的一種新型全人源化IgG4抗PD-L1單克隆抗體】。關鍵納入標準是年齡在 18-75 歲之間，既往未經治療的組織學或細胞學證實的 ES-SCLC 和PS評分為0-1分的患者。符合條件的患者被隨機分配 (1:1) 接受 4 至 6 個周期的卡鉑（AUC5，D1）和依托泊苷（100mg/m2,D1-D3）使用 adebrelimab（20 mg/kg，D1）或匹配的安慰劑，然后使用 adebrelimab 或安慰劑進行維持治療。。主要終點是接受至少一劑研究藥物的患者的總生存期。在接受治療的人群中分析了安全性。亞組分析分層因素為肝轉移（是vs否）、腦轉移（是vs否）和LDH（正常vs升高）。

OS

PFS

截止至2021年10月8日，所有患者中位隨訪時間為13.5個月。入組的462例患者中，230例分配至阿得貝利單抗組，232例分配至安慰劑組。兩組人群基線特征平衡。研究結果顯示，阿得貝利單抗聯合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌，中位總生存期（OS）達15.3個月（vs 化療12.8個月），2年生存率達31.3%（vs化療 17.2%），中位無疾病進展期（PFS）達5.8個月，相較于化療組顯著降低患者疾病進展風險達33%。在試驗中，阿得貝利單抗聯合化療的安全性與之前同類臨床試驗一致，與對照組安慰劑聯合化療相比患者≥3級治療相關不良事件發生率相當。

ASTRUM-005研究

ASTRUM-005研究為一項在既往未接受過治療的ES-SCLC患者中開展的比較斯魯利單抗聯合化療（卡鉑-依托泊苷）及安慰劑聯合化療（卡鉑-依托泊苷）的有效性和安全性的隨機、雙盲、國際多中心、III期臨床研究。納入的患者按照2:1的比例隨機分為兩組，分別接受靜脈輸注斯魯利單抗或安慰劑聯合化療，每三周一次，直至疾病進展、死亡、毒性不耐受、受試者撤回知情同意，或出現方案規定的其他情況（以先發生者為準）。研究的主要終點為總生存期（OS）。

研究結果：截至2021年10月22日，本研究共入組585名合格的患者（斯魯利單抗組，n=389；安慰劑組，n=196），中位隨訪時間為12.3個月。斯魯利單抗組和安慰劑組的中位OS分別為15.4個月（95% CI 13.3-NE）和10.9個月（95% CI 10.0-14.3），風險比（HR）為0.63（95% CI 0.49-0.82；p<0.001）。兩組的24個月總生存率分別為43.1%和7.9%。斯魯利單抗組及安慰劑組經獨立影像評估委員會（IRRC）依據RECIST v1.1評估的中位PFS分別為5.7和4.3個月（HR 0.48，95% CI 0.38-0.59）。IRRC依據RECIST v1.1評估的ORR（80.2% vs. 70.4%）及DOR（中位DOR，5.6 vs. 3.2個月）也能觀察到療效的提升。

兩個試驗組分別有129（33.2%）及54（27.6%）名患者發生三級及以上與斯魯利單抗或安慰劑相關的治療相關不良事件（TRAEs）。斯魯利單抗組的免疫相關不良事件（irAEs）發生率較安慰劑組高，且與已獲批的PD-1/PD-L1單抗相似。

EXTENTORCH研究

EXTENTORCH 研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、III 期臨床研究，在全國 48 家中心納入 442 例經組織學或細胞學證實為廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）、既往未接受過全身系統治療、ECOG 評分為 0 或 1、且根據 RECIST v1.1 標準至少存在一個可測量腫瘤病灶的患者。根據性別、ECOG-PS 評分作為分層因素，患者以 1:1 比例隨機接受特瑞普利單抗（n = 223）或安慰劑（n = 219）聯合依托泊苷及鉑類方案誘導治療 4-6 個周期，此后受試者繼續接受特瑞普利單抗或安慰劑維持治療，直至疾病進展或出現無法耐受的不良反應。研究的主要終點為研究者評估的PFS（RECIST v1.1）和OS；次要終點為盲化獨立評審的PFS， ORR， DCR， DoR （緩解持續時間），TTR （至緩解時間）和安全性。

研究結果顯示：ES-SCLC一線化療基礎上，聯合特瑞普利單抗對比安慰劑， 提供了顯著更好的臨床結局：中位PFS：5.8 vs. 5.6 個月，HR=0.667(95%CI：0.539 ，0.824)， p=0.0002；中位OS：14.6 vs. 13.3 個月，HR=0.798(95%CI：0.648 ，0.982)，p=0.0327。特瑞普利單抗聯合化療整體耐受性可，安全譜與各單藥一致。

RATIONALE-312研究

(第12項）

后 線

局限期

一線(廣泛期)

后線

02

靶向治療

DeLLphi-304研究

DeLLphi-304研究：這是一項多國、3期、多中心、開放標簽、隨機對照試驗，目的是在既往一線鉑類治療期間或之后出現疾病進展的小細胞肺癌患者中比較tarlatamab與化療的療效和安全性。截至數據截止日期，在tarlatamab組中位隨訪11.2個月、化療組中位隨訪11.7個月時，tarlatamab組患者的OS較化療組顯著延長（13.6個月vs 8.3個月，HR=0.60P<0.001

IDeate-Lung01研究：是一項全球、多中心、隨機、開放性II期研究，以評估ifinatamab deruxtecan治療ES-SCLC患者的安全性和有效性。2025WCLC報道，總體的中位PFS達到了4.9個月，中位OS為10.3個月，9個月的PFS率和OS率分別為19.3%和59.1%，而在二線患者中，中位PFS達到了5.6個月，中位OS則為12.0個月

(第14項)

03

二線新藥（蘆比替定）

SCLC患者一線治療失敗后，少有治療選擇。Zepzelca（Lurbinectedin）PM1183，是海鞘素衍生物，為RNA聚合酶II的抑制劑，能夠與DNA雙螺旋結構上的小溝共價結合，抑制RMG1和RMG2，使腫瘤細胞在有絲分裂過程中畸變、凋亡、最終減少細胞增殖。

一項II期研究

一項Ⅱ期研究[4]：是一項單臂、開放、籃式設計的Ⅱ期研究，為了評估含鉑化療失敗后Lurbinectin在SCLC患者中的作用和安全性。自歐洲6國和美國的26家醫院入組患者，給予Lurbinectedin 3.2 mg/m2靜脈輸注1小時(q21)直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。入組條件：≥18歲；病理證實的SCLC；ECOG PS評分0~2分；RECIST 1.1標準評估有可測量的病灶，無腦轉移；器官功能正常；既往僅接受過一種化療(洗脫期，本研究開始前至少3周)。主要終點為研究者根據RECIST 1.1標準評估的總緩解率(完全緩解或部分緩解)。

研究結果：2015年10月16日至2019年1月15日，共105例患者接受了Lurbinectin的治療。中位隨訪17.1個月(IQR：6.5~25.3個月)。 試驗總人群的ORR為35.2％，響應持續時間的中位值為5.3個月，無進展生存期的中位值為3.5個月，65％的患者出現目標病灶減小 。 1.其中無化療期＜90ｄ的人群（ｎ=45），ORR為22.2％，響應持續時間的中位值為4.7個月，無進展生存期中位值為2.6個月。 2.無化療期≥90ｄ的人群（ｎ=60），ORR為45.0％，響應持續時間的中位值為6.2個月，無進展生存期中位值為4.6個月。

不良反應

安全性：最常見的3~4級不良事件(無因果關系)為血液學異常，即貧血(9例，9%)、白細胞減少(30例，29%)、中性粒細胞減少(48例，46%)和血小板減少(7例，7%)。治療相關的嚴重不良事件11例(10%)，其中最常見的為中性粒細胞減少和發熱性中性粒細胞減少(各5例)。未見治療相關的死亡。

另一項II研究[5]

美國MD Anderson癌癥中心Subbiah等報告，鉑類敏感的復發性小細胞肺癌(SCLC)患者，Lurbinectin治療有效，特別是對無化療間隔(CTFI)≥180天的患者，其安全性和耐受性均可接受。因此，Lurbinectin可能是另一種有價值的治療選擇，而不必再次選用鉑類治療。

美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)指南建議：針對一線治療后CTFI≥180天的復發性SCLC患者，可再次應用一線方案治療。該項II期研究(NCT02454972)納入20例≥18歲的、病理確診的SCLC患者(既往僅接受過一種含鉑藥物治療，無中樞神經系統轉移，且CTFI≥180天)，給予Lurbinectin 3.2 mg/m2靜脈連續輸注1小時(q21)作為二線治療。主要終點為研究者根據RECIST v1.1標準評估的總緩解率(ORR)。前期結果顯示該治療具有顯著的抗腫瘤活性。

按計劃進行的CTFI≥180天患者子集結果顯示， ORR為60.0%(95%CI 36.1%~86.9%)，中位的緩解持續時間為5.5個月(95%CI 2.9~11.2個月)，疾病控制率為95.0%(95%CI 75.1%~99.9%)。 中位的無進展生存期為4.6個月(95%CI 2.6~7.3個月)。數據刪失率為55.0%，中位總生存期為16.2個月(95%CI 9.6個月~未達到)。1年和2年生存率分別為60.9%和27.1%。最常見的3~4級不良事件和實驗室指標異常為血液系統疾病(中性粒細胞減少癥55.0%，貧血10.0%，血小板減少癥10.0%)，疲勞(10.0%)和肝功能結果異常增高(GGT升高占10%，ALT和AP升高各占5.0%)。未見發熱性中性粒細胞減少癥。

ATLANTIS研究[6]

ATLANTIS研究：Ⅲ期臨床研究比較了Lurbinectin／多柔比星聯合用藥，與拓撲替康或 環磷酰胺／多柔比星／長春新堿聯合用藥（CAV，三聯療法）的療效，試驗的主要目標為比較試驗組和對照組的總生存率。

2016年8月-2018年8月，共納入613名患者，被隨機分配到lurbinectedin+多柔比星組（n=307）或對照組（拓撲替康，n=127；CAV，n=179）。 中位隨訪24.1個月后，lurbinectedin聯合多柔比星組的中位總生存期為8.6個月，對照組為7.6個月（HR 0.97 95%CI 0.82 ~ 1.15，p=0.70）。

OS

試驗組和對照組，因治療相關不良事件死亡分別為2例（0.6%）和10例（3%），治療相關的不良事件分別為268例（88%）和266例（92%）。另外，實驗組≥3級血液學不良事件發生率較低（貧血為19% vs 38%；中性粒細胞減少為37% vs 69%；血小板減少為14% vs 31%）。導致治療中止的治療相關不良事件的頻率也較低（9% vs 16%）。

與對照組相比，lurbinectedin聯合多柔比星未能顯著改善復發性SCLC患者的總生存期。然而，在血液學安全性方面，lurbinectedin聯合多柔比星優于對照組。

03

保護劑-Trilaciclib

美國MD Anderson癌癥中心Ferrarotto等匯總三項隨機試驗的數據顯示， 小細胞肺癌(SCLC)患者化療前應用CDK4/6抑制劑可降低嚴重中性粒細胞減少癥的風險 。(2020 NACLC虛擬大會. 摘要號OA03.08)

三項隨機試驗納入廣泛期SCLC患者，分別接受一線化療、一線化學免疫治療和挽救性拓撲替康治療，治療前均聯用Trilaciclib或安慰劑。主要終點包括嚴重中性粒細胞減少癥發生率(4級，絕對中性粒細胞計數<0.5×109/L)和嚴重中性粒細胞減少的持續時間，不考慮G-CSF應用情況。

在242例廣泛期SCLC患者中，每次化療前應用Trilaciclib，前4個周期嚴重中性粒細胞減少癥發生率為11.4%，而應用安慰劑則為52.9%(P<0.0001)，平均持續時間分別為0天和4天(P<0.0001)。

與安慰劑相比，化療前給予Trilaciclib可以始終預防化療所致的中性粒細胞減少，且與G-CSF無關。對比聯合安慰劑治療，聯合Trilaciclib治療者較少需要G-CSF(28.5% vs. 56.3%，P<0.0001)和ESA(3.3% vs. 11.8%，P=0.0252)。

Trilaciclib組的3~4級貧血發生率較低(20.3% vs. 31.9%，P<0.0001)，需輸血人數較少(14.6% vs. 26.1%，P=0.0254 )。安慰劑組需輸血患者的數量隨時間增加，但Trilaciclib組保持不變。化療所致骨髓抑制(中性粒細胞減少，貧血，血小板減少癥)或膿毒癥相關的住院，在Trilaciclib組僅4.1%，在安慰劑組則為13.6%(P=0.0088)。

04

抗血管治療

ALTER1202研究[8]

我國自主原創新藥鹽酸安羅替尼作為新型多靶點小分子TKI 藥物，主要作用于VEGFR、PDGFR、FGFR以及c-Kit等。

一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心II期臨床研究（ALTER1202, NCT03059797）：這是一項安羅替尼對照安慰劑三線及三線以上治療SCL的研究，該試驗納入120例患者，主要為ESSCLC患者，2:1隨機分為安羅替尼組（n=82）和安慰劑組（n=38）。結果顯示，25%的患者入組前就存在腦轉移，三線治療的比例為75%。與安慰劑對比，安羅替尼將主要終點PFS延長了3.4個月（4.1個月vs 0.7個月），將疾病進展風險降低了81%（P<0.000,1），疾病控制率從13%提高到71%，這可能與安羅替尼作用于多個靶點密不可分。該研究另一亮點是PFS的亞組分析中，所有亞組接受安羅替尼治療均有顯著獲益，尤其是對于腦轉移和三線治療的患者獲益更為顯著，腦轉移患者的PFS延長了3個月（3.8個月vs 0.8個月），三線治療的患者PFS延長了3.4個月（4.1個月vs 0.7個月）。雖然安羅替尼與安慰劑比較，ORR沒有顯著差異（4.9% vs 2.6%），但卻有很好的疾病控制率，DCR分別為71.6%和13.2%，P<0.0001。安羅替尼組的OS顯著延長了2.4個月，死亡風險下降47%（P=0.021）。

<< 滑動查看下一張圖片 >>

不良反應：安羅替尼與安慰劑的總體治療相關不良事件（AE）發生率相似，分別為87.7%和74.4%，最常見的治療相關性AE為高血壓、厭食、乏力、手足綜合征、促甲狀腺激素升高、白細胞減少、丙氨酸氨基轉移酶升高等。總體來看，該研究中安羅替尼的不良事件與其他瘤種的研究相似，未發生非預期不良事件，耐受性較好。雖然安羅替尼3級-5級AE發生率高于安慰劑（35.8% vs 15.4%），但臨床易于管理。在安羅替尼組，有4例患者因AE劑量調整，6例因AE停藥，只有1例患者死亡可能與藥物有關。

NSCLC轉SCLC

發表在《臨床腫瘤學雜志》（JCO）上的一項回顧性研究發現【9】，大約3%~10%的EGFR突變型非小細胞肺癌（NSCLC）會轉化為小細胞肺癌（SCLC），確診后平均17.8個月出現這種轉變。

麻省總醫院Nicolas Marcoux博士等人分析了67名有EGFR突變小細胞肺癌病史的患者(診斷時平均年齡為56歲；女性38例)。EGFR突變類型包括外顯子19缺失(n=46)、L858R (n=17)和其他突變(n=4)。58名患者在肺癌初始診斷時患有NSCLC，SCLC轉化前接受過一種或多種EGFR-TKI治療；其余9例為新發SCLC或混合組織學類型。轉化前EGF-TKIs治療的中位時間為15.8個月（1.3-53.4），SCLC轉化的中位時間為17.8個月(95% CI：14.3~26.2)。

59例患者在首次出現SCLC時就進行了組織基因分型，所有患者都保持了原來的EGFR突變。19例既往EGFR T790M陽性患者中，15例轉化時為T790野生型。此外，轉化為SCLC后最常見的突變為TP53（79%）、RB1（58%）和PIK3CA（27%），部分患者再次出現NSCLC克隆。

基線特征

轉化后治療：1.依托泊苷聯合鉑類方案的總有效率為54%（53例治療，46例可評估），即使之前接受過鉑化療也高應答（10例患者中有8例，80%），PFS為3.4個月。2.紫杉醇類（紫杉醇、多西他賽和白蛋白紫杉醇）方案（其中66.7%為單藥）的總有效率50%（20例可評估），PFS為2.7個月。3.PD-1/PD-L1方案的總有效率0%（17例）。雖然其中52%的患者使用了EGFR-TKI，但都是聯合化療或在化療之后維持治療。

轉化為SCLC后的中位隨訪8.1個月時，45例患者死亡（67%）。自診斷為轉移性肺癌之后的中位OS為31.5個月，轉化為SCLC之后的中位OS為10.9個月。

SCLC分子亞型 -了解

根據SCLC原發人類腫瘤、異種移植瘤、癌細胞系和基因工程小鼠模型等研究[10]，4種關鍵轉錄調控因子的表達水平，可將小細胞肺癌可分為四種分子亞型：SCLC-A型（ASCL1高表達），SCLC-N型（NeuroD1高表達），SCLC-Y型（YAP1高表達）和SCLC-P型（POU2F3高表達）， 其中A型和N型屬于神經內分泌腫瘤 。P亞型和Y亞型，這兩種亞型的SCLC均缺少神經內分泌特征，是為非神經內分泌的SCLC。 【A型SCLC發生與NOTCH信號通路失活有關，該通路上的配體如MYCL、BCL2、SOX2和DLL3是藥物研究的熱門靶點。N型與原癌基因MYC表達有關，INSM1和HES6是藥物研究的熱門靶點。】

四種亞型免疫組化及病理學特征[11]：采用免疫組織化學方法檢測174例小細胞肺癌組織中ASCL1、NEUROD1、POU2F3和YAP1的表達。這些標記所定義的亞型與組織學特征、神經內分泌標記(突觸素、嗜鉻粒素A、CD56、INSM1)以及其他小細胞肺癌標記(包括神經內分泌表型相關標記DLL3)的表達相關。研究結果顯示，ASCL1和NEUROD1的表達分布為：ASCL1+/NEUROD1-41%，ASCL1+/NEUROD1+37%，ASCL1-/NEUROD1+8%，ASCL1-/NEUROD1-14%。根據相對表達，69%的病例為ASCL1顯性，17%為NeUROD1顯性。POU2F3在7%的小細胞肺癌中表達，與ASCL1和NEUROD1互斥。YAP1在小細胞肺癌中低水平表達，主要在混合型小細胞肺癌中表達，并不排斥其他亞型。ASCL1顯性和NEUROD1顯性亞型均與神經內分泌標志物/DLL3相關，而POU2F3和其他ASCL1/NEUROD1雙陰性腫瘤為神經內分泌標志物/DLL3低表達。

參考文獻

[1]HornL et al.First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-StageSmall-Cell LungCancer. N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2220-2229.

[2]Paz-Ares, L. et al. Durvalumabplus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment ofextensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled,open-label, phase 3 trial. Lancet, 2019;394(10212):1929-1939.

[3]Wang J, Zhou C, Yao W, et al. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Jun;23(6):739-747. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00224-8.

[4]Trigo J, Subbiah V, Besse B, et al. Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, open-label, phase 2 basket trial. Lancet Oncol. 2020 May;21(5):645-654. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30068-1.

[5]Subbiah V, Paz-Ares L, Besse B, et al. Antitumor activity of lurbinectedin in second-line small cell lung cancer patients who are candidates for re-challenge with the first-line treatment. Lung Cancer. 2020 Dec;150:90-96. doi: 10.1016/j.lungcan.2020.10.003.

[6]Aix SP, Ciuleanu TE, Navarro A, et al. Combination lurbinectedin and doxorubicin versus physician's choice of chemotherapy in patients with relapsed small-cell lung cancer (ATLANTIS): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2023 Jan;11(1):74-86. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00309-5.

[8]ChengＹ,Ｗang Ｑ,Li Ｋ,et al．Anlotinib as Third-Line or Further-Line Treatment in Relapsed SCLC: A Multicentre, Randomized, Double-Blind Phase 2 Trial[J].J Thorac Oncol，2018,13(10):S351-S352.DOI:10.1016/j.jtho.2018.08.308.

[9]Marcoux N, Gettinger SN, O'Kane G, et al. EGFR-Mutant Adenocarcinomas That Transform to Small-Cell Lung Cancer and Other Neuroendocrine Carcinomas: Clinical Outcomes. J Clin Oncol. 2019 Feb 1;37(4):278-285. doi: 10.1200/JCO.18.01585.

[10]Rudin CM, Poirier JT, Byers LA, et al. Molecular subtypes of small cell lung cancer: a synthesis of human and mouse model data. Nat Rev Cancer. 2019 May;19(5):289-297. doi: 10.1038/s41568-019-0133-9.

[11]Baine MK, Hsieh MS, Lai WV, et al. SCLC Subtypes Defined by ASCL1, NEUROD1, POU2F3, and YAP1: A Comprehensive Immunohistochemical and Histopathologic Characterization. J Thorac Oncol. 2020 Dec;15(12):1823-1835. doi: 10.1016/j.jtho.2020.09.009.

e藥安全

加入組織

添加好友

小肺肺友咨詢、交流

免責申明：本文中的信息僅供一般參考之用，不可直接作為醫生、患者或者任何主體決策內容，“e藥安全”不對任何主體因使用本文內容而導致的任何損失承擔責任。

若涉及版權問題，煩請權利人與我們聯系，我們將盡快處理。

檢測費用高昂，無法負擔怎么辦？詳情點擊

本文作者