流感疫苗迎來“萬能時代”？新一代疫苗技術竟能對抗所有變異株！

摘要：流感每年導致全球數十億人感染、數十萬死亡，而傳統季節性疫苗“年年換、保護弱”的痛點一直難以解決。隨著科技突破，靶向保守抗原、AI設計抗原、納米載體等新技術正在催生“通用流感疫苗”。本文從流感的危害與傳統疫苗的局限入手，通俗解讀通用疫苗的核心原理、關鍵技術和最新進展，帶大家看清這款能跨越病毒變異、實現長期保護的疫苗，離我們的生活還有多遠。

一、流感：每年卷土重來的“健康殺手”

說起流感，很多人覺得只是“重感冒”，但它的殺傷力遠超想象。作為一種急性呼吸道傳染病，流感病毒主要通過飛沫和污染表面傳播，每年都會引發全球性季節性疫情，更可能突然爆發大流行。

數據顯示，全球每年約有10億流感病例，其中300-500萬是重癥患者，29-65萬人因呼吸道并發癥死亡。更讓人揪心的是，不同人群面臨的風險差異巨大：發達國家65歲以上老人是死亡高危群體，而發展中國家5歲以下兒童的流感相關死亡率高達99%。除了健康威脅，流感還會造成巨額經濟損失，比如醫療支出增加、員工缺勤、人力資本下降等。

一直以來，接種疫苗是預防流感最有效的手段。我們現在打的大多是季節性流感疫苗，科學家會根據全球病毒監測數據，預測當年流行的毒株，再針對性研發疫苗。以2024-2025美國流感季為例，就有三價滅活疫苗、重組疫苗和減毒活疫苗等多種選擇，主要針對H1N1、H3N2等常見毒株。但這些疫苗有個致命缺點——“趕不上病毒變異”。

表：2024–2025 年美國市場可用流感疫苗

二、傳統流感疫苗的3大致命局限

盡管季節性疫苗已普及多年，但它的短板越來越明顯，根本無法徹底解決流感威脅：

首先是“生產慢、易突變”。傳統疫苗大多靠雞蛋培養病毒，這種方法不僅依賴大量受精雞蛋，供應鏈很脆弱，還可能讓疫苗毒株在雞蛋中發生變異，導致疫苗效果大打折扣。更關鍵的是，雞蛋培養需要6個月左右時間，而流感病毒變異速度極快，等疫苗生產出來，流行毒株可能已經變了。

其次是“保護范圍窄”。季節性疫苗只能針對預測的特定毒株有效，一旦病毒發生“抗原漂移”（也就是微小變異），疫苗效力就會大幅下降，有時甚至只有20%-60%。這就是為什么有人年年打疫苗，卻還是會中招。

最后是“需年年接種”。由于病毒不斷變異，疫苗必須每年更新配方，大家也得每年按時接種，不僅麻煩，還會影響接種覆蓋率，尤其對老人、兒童等高危群體來說，連續接種的依從性很難保證。

這些局限讓科學家們意識到：必須研發一種能突破“株特異性”限制、實現長期保護的“萬能流感疫苗”。

三、通用流感疫苗的核心邏輯：瞄準病毒“不變的軟肋”

要實現“萬能保護”，關鍵在于找到流感病毒身上“不會變”的部分——也就是保守抗原。流感病毒雖然變異快，但它的一些核心結構蛋白非常穩定，幾乎所有毒株都有，這些就是萬能疫苗的“瞄準目標”。

1.4類核心保守抗原（疫苗的“攻擊靶點”）

流感病毒屬于正粘病毒科，基因組由8段單鏈RNA組成，編碼11種蛋白質。其中，HA（血凝素）、NA（神經氨酸酶）、M2e（M2蛋白胞外域）、NP（核蛋白）和M1（基質蛋白）是最關鍵的保守抗原：

?HA蛋白莖部：HA蛋白是病毒表面的“鑰匙”，負責綁定人體細胞受體進入細胞。它的頭部變異快，但莖部高度保守，針對這個區域的抗體能中和多種流感亞型。

?NA蛋白：NA是病毒的“釋放工具”，能幫助子代病毒脫離宿主細胞。它的酶活性位點在所有A、B型流感病毒中都很保守，抗體能通過抑制其活性阻止病毒擴散。

?M2e：這是病毒包膜上的質子通道，僅由23個氨基酸組成，幾乎不會發生逃逸突變。雖然免疫原性弱，但通過技術改造后，能激發有效的免疫反應。

?NP和M1：這兩種是病毒的內部結構蛋白，保守性強，能激活殺傷性T細胞，減輕病情嚴重程度。

2. 病毒結構一目了然（圖1）

下圖清晰展示了流感A病毒的結構，我們前面提到的HA、NA、M2、M1、NP等抗原都在其中，這些就是萬能疫苗的核心攻擊目標。

作者繪制的流感A病毒結構示意圖，展示了脂質包膜、表面糖蛋白（HA、NA）、基質蛋白（M1、M2）及內部基因組等關鍵結構

四、萬能疫苗的4大核心技術：突破傳統疫苗瓶頸

找到了病毒的“軟肋”，科學家們通過4種創新技術，讓疫苗能精準攻擊這些保守抗原，實現廣譜保護：

1. 免疫聚焦技術：讓免疫系統“不跑偏”

傳統疫苗會讓免疫系統同時攻擊病毒的多個部位，其中變異快的頭部會分散注意力，導致針對保守莖部的抗體很少。免疫聚焦技術就像“定向引導”，通過改造抗原結構，比如制作嵌合HA蛋白（相同莖部+不同頭部），或者去掉變異快的頭部，讓免疫系統集中火力攻擊保守區域，從而產生廣譜抗體。

2. 多抗原組合技術：一次激發多重保護

這種技術就像“組合拳”，把HA莖部、M2e、NP等多種保守抗原整合到一種疫苗里，同時激發體液免疫（產生抗體）和細胞免疫（激活T細胞）。比如把不同亞型的HA蛋白共價連接，或者將M2e與核蛋白融合，搭配納米佐劑，既能覆蓋更多毒株，又能提升保護效果。

3. COBRA技術：AI設計“萬能抗原”

這是借助生物信息學的黑科技！科學家收集大量流感病毒序列，通過AI算法進行迭代比對，設計出“ consensus序列”（共識序列），也就是綜合了過去、現在甚至未來可能出現的毒株特征的人工抗原。這種AI設計的抗原能覆蓋絕大多數流感亞型，比天然抗原的保護范圍廣得多。比如針對H1N1的COBRA疫苗，已被證明能有效對抗多種漂移毒株。

4. 納米顆粒疫苗：提升免疫效果的“超級載體”

納米顆粒就像“抗原運輸車”，能將多個保守抗原高密度、有序地展示出來，不僅能提高免疫原性，還能快速到達淋巴結，增強抗原呈遞。比如鐵蛋白納米顆粒攜帶HA莖部、NP和M2e，能誘導持續6個月以上的交叉免疫； baculovirus衍生的納米顆粒，能同時表達HA、M2e和靶向配體，實現對多種流感A亞型的全面保護。

五、疫苗遞送平臺：從雞蛋到mRNA的進化

有了優秀的抗原設計，還需要高效的遞送平臺，讓疫苗能安全、快速地激發免疫反應。目前疫苗遞送平臺主要分為傳統和新一代兩類，各有特點：

1. 傳統遞送平臺：成熟但有局限

?滅活疫苗：通過雞蛋或細胞培養病毒后滅活制成，成本低、安全性高，但雞蛋培養可能導致毒株變異，生產周期長達6個月。

?減毒活疫苗：通過冷適應等方法降低病毒毒性，能在呼吸道輕度復制，激發全面免疫，但對免疫缺陷人群、孕婦和老人不安全。

?重組蛋白疫苗：直接生產病毒的抗原蛋白，安全性好、設計靈活，但研發依賴抗原表位的先驗知識，周期較長。

2. 新一代遞送平臺：快速、廣譜、高效

?mRNA疫苗：這是新冠疫情中大放異彩的技術，通過脂質納米顆粒（LNP）遞送編碼抗原的mRNA，無需培養病毒，生產快速、可規模化。它能同時激發體液和細胞免疫，目前多價mRNA疫苗已在動物實驗中展現出對20種HA亞型的保護效果。不過mRNA疫苗可能有注射部位腫脹、疲勞等副作用，嚴重的還可能引發心肌炎，需要進一步優化。

?重組病毒載體疫苗：利用改造后的腺病毒、痘苗病毒等作為載體，攜帶流感抗原基因。載體本身有佐劑效應，能精準靶向免疫細胞，已在新冠疫苗中驗證有效，流感領域仍在臨床前研究階段。

?結合疫苗：將免疫原性弱的抗原（如M2e、NA）與載體蛋白連接，提升免疫效果，還能通過細菌表達系統規模化生產，適合廣譜保護。

3. 疫苗類型對比（表1）

4. 核酸疫苗遞送方式（表2）

六、佐劑：疫苗的“增效器”

除了抗原和遞送平臺，佐劑也是疫苗的關鍵組成部分，它能增強免疫反應的強度、廣度和持久性，就像疫苗的“助推器”。目前常用的流感疫苗佐劑主要有4類：

?鋁佐劑：最常用的傳統佐劑，通過形成抗原儲庫、促進吞噬作用激發體液免疫，但細胞免疫反應弱，可能引起局部反應。

?emulsion佐劑：如MF59和AS03，屬于油包水乳液，能提升抗原攝取效率，激發Th1/Th2混合免疫，已用于大流行流感疫苗。

?TLR激動劑佐劑：激活先天免疫，促進適應性免疫反應，比如MPLA（TLR4激動劑）、CpG 1018（TLR9激動劑），已在多種疫苗中獲批使用。

?新型佐劑：如甘露聚糖類化合物、TLR3/5激動劑等，正在臨床前研究中，有望進一步提升疫苗效果。

七、通用流感疫苗：離我們還有多遠？

目前，通用流感疫苗的研發已經取得了諸多突破：靶向HA莖部的疫苗在動物實驗中實現了跨亞型保護，COBRA技術設計的抗原能覆蓋絕大多數流行毒株，mRNA和納米顆粒平臺讓快速生產成為可能。部分候選疫苗已進入臨床試驗，展現出良好的安全性和免疫原性。

但要實現廣泛應用，還需要克服幾個關鍵挑戰：一是保守抗原的免疫原性較弱，需要進一步優化設計；二是要確保疫苗能激發長期保護，避免頻繁加強接種；三是需要明確疫苗保護的相關指標，為臨床審批提供依據；四是要通過大規模臨床試驗驗證安全性和有效性，尤其是對老人、兒童等高危人群。

不過，隨著結構生物學、AI設計、納米技術的融合發展，以及新冠疫苗研發積累的經驗，萬能流感疫苗的落地速度正在加快。科學家預測，未來幾年內，可能會有部分廣譜流感疫苗獲批上市，逐步替代傳統季節性疫苗，最終實現“一次接種、長期保護”的目標。

結語

從依賴雞蛋培養的傳統疫苗，到AI設計抗原、mRNA遞送的新一代技術，人類對抗流感的武器正在不斷升級。萬能流感疫苗不僅能解決“年年接種、年年中招”的痛點，更能為應對流感大流行提供終極方案。

雖然目前還面臨一些技術挑戰，但隨著全球科學家的共同努力，這款能跨越病毒變異、守護全人群健康的“終極武器”，已經離我們越來越近。相信在不久的將來，我們再也不用為每年的流感疫苗發愁，真正實現對流感的精準防控。

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