疫苗前沿 | Zika 病毒疫苗研發(fā)十年之路：希望與挑戰(zhàn)并存

2.減毒活疫苗：免疫持久的 "改良派"

減毒活疫苗通過(guò)培養(yǎng)馴化或基因改造讓病毒弱化，既能激發(fā)強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，又不會(huì)引發(fā)疾病，通常只需一劑即可獲得長(zhǎng)期保護(hù)。NIAID 研發(fā)的 rZIKV/D4Δ30-713 是代表性候選疫苗，它以登革熱 4 型病毒為骨架，插入 Zika 病毒的 prM 和 E 蛋白基因，同時(shí)刪除 3' 非編碼區(qū)的 30 個(gè)核苷酸削弱病毒復(fù)制能力。

這款疫苗在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出色，單劑接種就能誘導(dǎo)強(qiáng)效中和抗體，有效抑制腦部和生殖器官的病毒復(fù)制，但在 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)中因減毒過(guò)度導(dǎo)致免疫原性不足，研發(fā)被迫中止。這也提醒我們，減毒活疫苗需要在減毒程度和免疫原性之間找到精準(zhǔn)平衡，尤其對(duì)于孕婦、免疫功能低下人群等特殊群體，安全性把控更為嚴(yán)格。

3.DNA 疫苗：快速響應(yīng)的 "創(chuàng)新派"

DNA 疫苗通過(guò)將編碼病毒抗原的 DNA 導(dǎo)入宿主細(xì)胞，讓細(xì)胞自行產(chǎn)生抗原，從而激發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫。這種疫苗無(wú)需培養(yǎng)活病毒，只要知道病毒基因序列就能快速設(shè)計(jì)生產(chǎn)，在應(yīng)對(duì)突發(fā)疫情時(shí)極具優(yōu)勢(shì)，但需要通過(guò)電穿孔等技術(shù)輔助 DNA 進(jìn)入細(xì)胞。

目前有三款 Zika DNA 疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)：NIAID 的 VRC5283、VRC5288 和韓國(guó) GeneOne 公司的 GLS-5700。VRC5283 因采用日本腦炎病毒的 prM 信號(hào)序列優(yōu)化，安全性和免疫原性更優(yōu)，已推進(jìn)至 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)，但因疫情地區(qū) Zika 病毒傳播率意外下降，臨床試驗(yàn)提前終止。GLS-5700 在 Ⅰ 期試驗(yàn)中顯示，三劑接種后所有受試者都產(chǎn)生了結(jié)合抗體，62% 出現(xiàn)中和抗體，且 T 細(xì)胞免疫反應(yīng)隨劑量增加而增強(qiáng)。

4.mRNA 疫苗：后起之秀的 "潛力派"

mRNA 疫苗憑借新冠疫情期間的出色表現(xiàn)成為熱門技術(shù)，它通過(guò)導(dǎo)入編碼抗原的 mRNA，讓人體細(xì)胞直接合成抗原，研發(fā)周期短、易更新迭代。Moderna 公司研發(fā)了兩款 Zika mRNA 疫苗：mRNA-1325 和 mRNA-1893。

其中 mRNA-1325 因中和抗體反應(yīng)未達(dá)預(yù)期，在 Ⅰ 期試驗(yàn)后停止研發(fā)；mRNA-1893 針對(duì)巴西流行株設(shè)計(jì)，Ⅰ 期試驗(yàn)顯示免疫保護(hù)持續(xù)超過(guò)一年，安全性良好，目前正在開展 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)，招募了 809 名受試者評(píng)估不同劑量的安全性和免疫效果。為解決 mRNA 疫苗的冷鏈儲(chǔ)存問(wèn)題，科研人員正在研發(fā)凍干技術(shù)和新型脂質(zhì)載體，提升疫苗的熱穩(wěn)定性。

5.病毒載體疫苗：強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的 "技術(shù)派"

病毒載體疫苗利用改造后的安全病毒作為載體，攜帶目標(biāo)病毒的抗原基因進(jìn)入人體，激發(fā)免疫反應(yīng)。這種平臺(tái)能快速研發(fā)生產(chǎn)，且免疫反應(yīng)強(qiáng)烈持久，還可通過(guò)基因工程遞送多種抗原，有望開發(fā)多價(jià)疫苗。

目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)的 Zika 病毒載體疫苗包括：Themis Bioscience 的麻疹病毒載體疫苗 MV-ZIKA 和 MV-ZIKA-RSP、牛津大學(xué)的腺病毒載體疫苗 ChAdOx1.Zika001、楊森公司的 Ad26.ZIKV.001。其中 MV-ZIKA 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中成功保護(hù)懷孕小鼠的胎兒免受感染；Ad26.ZIKV.001 單劑接種就能誘導(dǎo)強(qiáng)效中和抗體和 T 細(xì)胞反應(yīng)，抗體水平維持一年以上，安全性良好，被認(rèn)為是極具潛力的候選疫苗。

6.重組亞單位與 VLP 疫苗：安全優(yōu)先的 "精準(zhǔn)派"

重組亞單位疫苗通過(guò)基因工程生產(chǎn)病毒的抗原蛋白（如 E 蛋白），安全性高，尤其適合特殊人群，但免疫原性較弱，需搭配佐劑使用。科研人員還開發(fā)了病毒樣顆粒（VLP）疫苗，這種疫苗模擬病毒的天然結(jié)構(gòu)但不含病毒核酸，免疫原性更強(qiáng)，無(wú)需佐劑即可激發(fā)有效免疫反應(yīng)。

Zika E80 疫苗基于 E 蛋白研發(fā)，三劑接種后能有效保護(hù)小鼠免受感染；HBcAg-zDIII VLP 疫苗通過(guò)融合 Zika 病毒 E 蛋白結(jié)構(gòu)域和乙肝病毒核心抗原制成，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中誘導(dǎo)產(chǎn)生強(qiáng)效中和抗體，且不會(huì)引發(fā)登革熱病毒的抗體依賴增強(qiáng)效應(yīng)（ADE），生產(chǎn)效率也較高。這些疫苗為特殊人群的免疫保護(hù)提供了新選擇。

表2. 2025 年處于臨床試驗(yàn)階段的 Zika 疫苗候選物

疫苗平臺(tái)疫苗候選物抗原試驗(yàn)階段研發(fā)機(jī)構(gòu)滅活疫苗 ZPIV 全病毒顆粒 Ⅰ 期 沃爾特?里德陸軍研究所、國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所、貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心 滅活疫苗 TAK-426 全病毒顆粒 Ⅰ 期 武田制藥 滅活疫苗 VLA1601 全病毒顆粒 Ⅰ 期 瓦萊瓦奧地利有限公司 滅活疫苗 BBV121 全病毒顆粒 Ⅰ 期 巴拉特生物技術(shù)國(guó)際公司 減毒活疫苗 rZIKV/D4Δ30-713 prM/E Ⅰ 期 國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所 DNA 疫苗 VRC5283 prM/E Ⅱ 期 國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所、疫苗研究中心 DNA 疫苗 VRC5288 prM/E Ⅰ 期 國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所、疫苗研究中心 DNA 疫苗 GLS-5700 prM/E Ⅰ 期 基因一生命科學(xué)公司、因諾維亞制藥公司 mRNA 疫苗 mRNA-1325 prM/E Ⅰ 期 莫德納治療公司 mRNA 疫苗 mRNA-1893 prM/E Ⅱ 期 莫德納治療公司 病毒載體疫苗 MV-ZIKA-RSP（麻疹載體） prM/E Ⅰ 期 泰米斯生物科學(xué)有限公司 病毒載體疫苗 MV-ZIKA prM/E Ⅰ 期 泰米斯生物科學(xué)有限公司 病毒載體疫苗 ChAdOx1.Zika001 prM/E Ⅰ 期 牛津大學(xué) 病毒載體疫苗 Ad26.ZIKV.001 M/E Ⅰ 期 楊森疫苗與預(yù)防公司

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撰寫| 生物制品圈

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice