上海
【導讀】精準腫瘤學是癌癥治療領域的一種變革性范式，它利用分子分析來設計個性化干預措施。
近日，中國醫科大學/中國醫科大學附屬第一醫院研究團隊合作共同在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發表了研究論文，題為“The simultaneous targeted Inhibition of ISG15 and HMGCR disrupts cancer stemness through metabolic collapse and induces synthetic lethality in pancreatic ductal adenocarcinoma”，本研究中，基于先前關于 ISG15 在胰腺癌干細胞（CSC）生成中的作用的發現，研究人員確定了 ISG15 和 HMGCR 在胰腺導管腺癌（PDAC）中的共同上調。同時抑制 ISG15 和 HMGCR 觸發了合成致死性，有效地根除了 CSC 并阻礙了腫瘤進展。為了利用這種協同作用，研究人員設計了一種脂質體納米平臺，用于共同遞送靶向 ISG15 的 siRNA 和抑制 HMGCR 的他汀類藥物。本研究不僅闡明了 PDAC 發病機制中 ISG15-HMGCR 調控軸的新機制，還建立了一種通過代謝靶向破壞癌癥干細胞性的納米技術策略。這項工作推進了合成致死性在精準腫瘤學中靶向侵襲性惡性腫瘤的轉化潛力。
https://link.springer.com/article/10.1186/s13046-025-03561-x
癌癥干細胞與合成致死性：為胰腺癌治療帶來新希望
01
胰腺癌（PC）仍是致死率最高的惡性腫瘤之一，由于診斷過晚、進展迅速以及治療抵抗，其五年生存率低于 10%。癌癥干細胞（CSCs）是驅動腫瘤發生、轉移、復發和化療耐藥的亞群，是這些難題的核心所在，也是關鍵的治療靶點。合成致死性是一種策略，即同時失活兩個基因會誘導細胞死亡，而單獨抑制其中一個基因則不會，這已成為一種有前景的方法，可在清除 CSCs 的同時保護正常細胞。然而，在胰腺癌中確定可操作的合成致死性基因對及其機制仍是一項未滿足的需求。
ISG15缺失通過合成致死效應增強胰腺癌對他汀類藥物的敏感性
02
FDA藥物庫篩選顯示，在胰腺癌（PC）細胞中敲低 ISG15 后，他汀類藥物的敏感性增強。為了驗證這種關聯，研究人員使用慢病毒載體在 BxPC3 和 SW1990 細胞中構建了 ISG15 敲低模型。通過 CCK-8 檢測評估了不同濃度他汀類藥物與 ISG15 敲低的聯合效應。結果表明，ISG15 敲低與他汀類藥物治療的聯合使用顯著抑制了細胞增殖。此外，通過流式細胞術分析 CSC 標志物 CD44 和 CD133 發現，聯合治療導致 CSC 樣特征的減少更為顯著。集落形成實驗表明，ISG15 耗竭或他汀類藥物單藥治療適度降低了腫瘤細胞的存活率，而兩者聯合則協同抑制了增殖。值得注意的是，雖然 ISG15 沉默或單獨使用他汀類藥物部分抑制了癌癥干細胞（CSC）的生成，但雙重靶向幾乎完全消除了球體形成能力，表明具有合成致死性。這些結果表明，ISG15-他汀類藥物軸可作為消除胰腺癌中由癌癥干細胞驅動的耐藥性的新型治療策略。
聯合敲低 ISG15 和他汀類藥物治療可誘導胰腺癌細胞合成致死性
研究結果還表明，LNP-Kd/他汀通過雙重靶向ISG15和HMGCR實現合成致死效應，既能有效清除癌癥干細胞和實體腫瘤細胞，又保持了全身耐受性。
結論
03
總之，通過整合合成致死性、納米技術和固醇組學，研究人員開創了一種代謝靶向策略，能夠打擊胰腺導管腺癌（PDAC）的致命弱點——其對膽固醇可塑性的依賴。這項研究不僅重新定義了 ISG15 作為 PDAC 代謝的關鍵樞紐，還為下一代納米療法制定了藍圖，旨在克服治療耐藥性。隨著精準腫瘤學轉向多靶點、微環境感知策略，本平臺展示了機制深度與工程創新如何融合，從而改變難治性惡性腫瘤的治療結果。
參考資料：
https://link.springer.com/article/10.1186/s13046-025-03561-x
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