楊農教授：免疫治療的“特洛伊木馬” | 直播回顧

整理者：雨過天晴

審核人：楊農教授、申龍海教授、鷹版

11月是一年一度的“全球肺癌關注月”。在這個旨在提升肺癌防治意識、關愛肺癌患者的特殊時間節點，與癌共舞論壇聯合福建省關癌有家恤病基金會共同推出“智御肺癌·兵器譜新篇”系列科普患教活動，人民日報健康客戶端進行轉播，助力向公眾系統科普肺癌治療的權威知識。近年來，免疫治療的發展尤為矚目。它不同于傳統的化療和靶向治療，其核心在于“喚醒”患者自身的免疫系統去識別和攻擊腫瘤細胞。這種治療策略的革新，更是為晚期肺癌患者帶來了長生存的可能。

11月25日，湖南省第二人民醫院楊農教授在“喚醒騎兵：免疫治療的特洛伊木馬”科普活動中，針對免疫治療的聯合策略選擇、適用人群篩選及療效預測等內容進行了深入科普。小編特整理出直播中的全程精華內容，供讀者參考。

問：免疫治療如何“喚醒”免疫系統來對抗腫瘤？它與化療、靶向治療相比有哪些本質區別？

楊農教授：腫瘤具有免疫逃逸特性，會通過偽裝使免疫系統將其誤認為機體正常細胞和組織，從而逃避免疫細胞的打擊。通常所說的免疫治療主要指免疫檢查點抑制劑，其核心作用是讓T淋巴細胞重新識別腫瘤細胞，恢復對腫瘤細胞的殺傷能力，這一過程即被稱為“喚醒”。這類藥物包括阻斷免疫逃逸的PD-1、PD-L1抑制劑，以及激活免疫細胞、增強其功能的CTLA-4抑制劑。

免疫治療與化療、靶向治療存在本質區別。化療藥物在專業領域被稱為細胞毒藥物，可直接對腫瘤細胞產生毒性并殺傷腫瘤細胞，作用方式為直接殺傷。靶向治療則通過阻斷腫瘤細胞內的信號傳導通路發揮作用。這些通路的核心功能是增強腫瘤細胞的增殖、侵襲能力，通路被阻斷后，腫瘤細胞的增殖侵襲能力會減弱，甚至發生凋亡。可見，化療和靶向治療均是直接針對腫瘤細胞發揮殺傷或誘導其死亡的作用，這與免疫治療通過喚醒免疫系統間接對抗腫瘤的作用機制有著根本不同。

問：PD-1/PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑之間有何不同？在肺癌治療中是如何協同作戰？

楊農教授：PD-1/PD-L1抑制劑與CTLA-4抑制劑屬于不同作用機制的免疫治療藥物，聯合使用可實現“1+1＞2”的增效效果，這一點已在系列研究中得到證實，即便對于PD-L1低表達或不表達的肺癌患者，聯合方案仍能顯著提升療效。

兩類藥物的核心差異體現在作用機制與靶點上。PD-1主要表達于活化的T細胞、B細胞等免疫細胞表面，其配體PD-L1則多見于腫瘤細胞及腫瘤微環境中的免疫細胞；通過阻斷PD-1/PD-L1通路，可幫助T淋巴細胞恢復對腫瘤細胞的識別與殺傷能力。而CTLA-4抑制劑作用于免疫反應的啟動階段，主要在淋巴結中發揮作用，通過阻斷CTLA-4分子促進淋巴細胞活化增殖，直接增加具備殺傷能力的T淋巴細胞數量。正是這種“恢復識別”與“增加數量”的機制互補，使得二者聯合在肺癌治療中實現協同增效。此外，臨床中還存在化療聯合免疫治療、化療聯合免疫治療再聯合抗血管治療等方案，其核心邏輯均為通過不同機制的藥物組合或調節腫瘤免疫微環境，最終實現療效提升。

問：決定一個患者是否適合、以及能否從免疫治療中獲益的關鍵因素有哪些？PD-L1表達是唯一標準嗎？

楊農教授：PD-L1表達并非唯一標準。盡管目前尚未找到比PD-L1更優的核心靶標，但免疫治療獲益的預測需結合多類標志物綜合判斷。

首先是腫瘤突變負荷（TMB），這是較為明確的預測標志物，可通過NGS測序檢測。多數患者TMB值在10以下，僅少數可達30、50甚至100以上，且TMB值越高，免疫治療療效通常越好，尤其是TMB極高（如100以上）的患者，雖臨床罕見，但免疫治療響應往往更理想。

其次是微衛星高度不穩定（MSI-H），其源于錯位修復缺陷，導致DNA出現大量錯誤并產生新抗原，進而提升免疫治療療效，同樣可通過NGS測序明確。這也是臨床建議患者進行基因檢測的重要原因。

此外，腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的數量也具有預測價值，但其臨床可及性相對較低。

就PD-L1表達而言，高表達（≥50%）確實是免疫治療療效良好的預測因素，但低表達（1%-49%）或陰性（＜1%）并非絕對禁忌。此類患者可通過聯合治療（如免疫聯合化療）獲益，且早年二線、三線臨床研究顯示，使用免疫治療無需嚴格限定PD-L1狀態，建議全病程中為患者提供使用PD-1/PD-L1抑制劑的機會以評估療效。同時，放療、熱冷消融、藥物消融等局部治療可通過釋放抗原改變腫瘤微環境，聯合免疫治療可提升獲益概率。

問：驅動基因陰性晚期NSCLC患者，一線治療免疫單藥、免疫+免疫、免疫+化療、免疫+化療+抗血管等多種選擇，如何為患者“量體裁衣”？

楊農教授：不同聯合治療方案的出現源于各類臨床研究的探索成果，臨床決策時不要拘泥于現有證據，驅動基因陰性晚期NSCLC的一線治療需以多學科綜合治療為核心原則，不僅要優化藥物組合，還需整合手術、放療、抗血管靶向、免疫治療、ADC等傳統與新型治療手段，充分發揮綜合治療的優勢。暫不考慮經濟因素時，需結合PD-L1表達、體能狀況、腫瘤負荷等因素精準選擇方案：

PD-L1高表達（≥50%）患者，可選擇免疫單藥，尤其適合體能差、高齡且需降低毒副反應者，但臨床更傾向聯合治療以提升腫瘤退縮效果，為后續局部治療創造條件。免疫聯合化療適用于所有PD-L1表達狀態（含低表達、陰性），對腫瘤負荷高、癥狀明顯的患者尤為適用，能顯著提高腫瘤退縮概率。

免疫+化療+抗血管的三藥/四藥聯合方案，適用于腫瘤大、負荷高且需快速縮瘤的場景；對于EGFR突變TKI耐藥患者，該方案為標準選擇，抗血管藥物可改善腫瘤微環境，增強免疫細胞作用。雙免疫聯合（PD-1/PD-L1抑制劑+CTLA-4抑制劑）方面，CheckMate 227等研究已證實其療效，獲批適應癥覆蓋PD-L1表達≥1%的患者，相較于單免疫可提高客觀緩解率（ORR）、延長持續緩解時間（DOR），但免疫相關不良事件發生率較高且費用較高，這是其未廣泛普及的主要原因。

問：晚期非小細胞肺癌患者在免疫維持治療時，是一直使用還是在使用兩年后就停藥？

楊農教授：晚期非小細胞肺癌患者免疫維持治療的停藥時機需結合療效、病灶狀態及毒性反應綜合判斷，并非一概而論“使用兩年后停藥”或“一直使用”。

若患者療效極佳，所有病灶完全消失，在可密切監測病情的前提下，可權衡療效與毒性風險，考慮停藥休息。若患者經兩年治療后未實現腫瘤完全退縮，仍殘留活性病灶，則不建議停藥，需聯合局部治療并調整用藥方案。

此外，免疫治療相關毒性反應是決定停藥的關鍵因素。若出現重度毒性（如三級及以上免疫性肝炎、嚴重心肌炎、嚴重肺炎等），可能威脅生命，需立即停藥，待不良事件處理完畢后，再評估是否重啟治療。

問：什么是“假性進展”和“超進展”？如何進行界定并科學應對？

楊農教授：假性進展是指免疫治療后，免疫細胞（如T淋巴細胞等殺傷細胞）浸潤腫瘤組織，導致影像學上顯示腫塊增大，但實際為治療起效的早期表現。其核心特征為“影像表現與臨床狀態不符”：腫塊雖看似增大，但患者腫瘤相關癥狀減輕、體能狀況改善。

超進展則是免疫治療后腫瘤生長速度顯著加快，且腫瘤相關癥狀明顯加重的不良現象。界定標準主要包括：發生時間多在治療開始后6-8周內；腫瘤體積增大超過50%；伴隨腫瘤相關癥狀快速惡化。

臨床精準界定的金標準為穿刺活檢：若活檢樣本中以T淋巴細胞等免疫細胞為主，未發現明顯腫瘤細胞，可確診為假性進展；若樣本中全為癌細胞且腫瘤體積增大，則判定為超進展。

問：免疫治療的起效時間一般是多久？如何判斷免疫治療是否起效？

楊農教授：免疫治療起效相對緩慢，且存在假性進展可能，因此臨床通常以治療3個月（即3-4次治療后）為療效評判周期，避免因早期假性進展誤判療效。療效判斷需結合多維度指標，核心為影像學評估，同時參考癥狀、腫瘤標志物及腫瘤微殘留（MRD）等變化。

影像學評估是療效判斷的核心標準，采用RECIST標準：全身選取不超過5個代表性腫瘤（單個器官不超過2個），計算其最大徑線之和作為基線值。若治療后徑線之和較基線縮小≥30%，為部分緩解（PR）；病灶完全消失為完全緩解（CR）；徑線之和較基線增大≥20%或出現新病灶，為疾病進展（PD）。需注意，免疫治療患者出現新病灶時，會先將新病灶納入徑線計算，后續復查若整體病灶縮小，仍可判定為部分有效。

其他輔助判斷指標包括：一是臨床癥狀改善，如疼痛、呼吸困難等腫瘤相關癥狀明顯減輕；二是腫瘤標志物下降，如治療前升高的CEA、CYFRA211等指標顯著降低；三是MRD監測，治療后驅動突變或相關伴隨突變的豐度、數量明顯減少，可作為療效有效的側面證據。

問：當免疫治療因耐藥出現進展時，還有哪些后續策略？還有繼續進行免疫治療的機會嗎？

楊農教授：免疫治療耐藥進展后仍有繼續使用免疫治療的可能，后續策略需結合此前治療療效、進展模式、病灶特征及患者身體狀況綜合制定，核心是“分場景精準施策”，不可一概而論。

免疫治療耐藥進展存在不同模式，對應不同策略：若此前免疫治療療效佳且持續時間長，僅出現孤立性進展（如新增1個孤立腦轉移、骨轉移或肝轉移，或僅2-3個新增病灶，原發灶及其他轉移灶控制良好），可繼續原免疫治療方案（或原方案基礎上加藥），同時對孤立病灶聯合局部治療（如放療、消融），多數患者仍可獲得較長時間緩解。

若出現快速進展且癥狀明顯加重，則需徹底調整治療策略，制定新的聯合方案，可考慮免疫治療聯合抗血管治療、其他靶向治療或更換化療方案等。以KRAS G12C突變患者為例，若一線化療聯合免疫治療進展，后續可嘗試KRAS G12C抑制劑聯合免疫、抗血管治療，并配合局部放療。

臨床制定方案時，需全面評估患者既往診療經過、療效數據、影像學資料（病灶位置、數量）及體能狀況，通過多手段組合最大化療效。因此，患者及家屬需理解個體化評估的重要性，僅憑基礎資料難以確定有效方案，需結合完整病情綜合判斷。

問：免疫耐藥患者，是否完全無法使用免疫相關藥物？是否有“逆轉耐藥”的新策略或探索研究？

楊農教授：免疫耐藥患者并非完全無法使用免疫相關藥物，“逆轉耐藥”的相關研究雖持續開展，但目前尚無三期臨床試驗證實有效的特異性逆轉耐藥藥物，臨床策略需結合現有可及手段個體化制定，多應用于二線或三線治療。

現有臨床可及的“逆轉耐藥”相關策略，核心是通過改變腫瘤免疫微環境、重新激活免疫應答實現療效，主要包括三類手段：一是放療，作為重要的局部治療方式，可有效恢復免疫細胞功能、重新激活免疫微環境；二是抗血管生成治療，通過改善腫瘤微環境增強免疫治療效果；三是局部消融治療（如冷熱消融、藥物消融），可釋放腫瘤抗原，為免疫治療起效創造條件。

在探索研究方面，多種機制的藥物及療法處于臨床研究階段，如CD73、CD47抑制劑等，雖從機制上具備逆轉耐藥的潛力，但人體臨床試驗尚未取得突破性進展；CAR-T、TCR-T等新型殺傷T淋巴細胞療法，目前也仍在研究中，尚未證實可有效逆轉免疫耐藥。

問：皮下注射的免疫藥物和靜脈輸注效果是否存在差異？皮下注射對相關醫療機構的要求高嗎？

楊農教授：皮下注射與靜脈輸注免疫藥物在療效上理論無差異，但存在操作特點及醫療機構要求的區別：

效果方面，從藥代動力學特征理論分析，皮下注射與靜脈輸注可達到一致水平，即療效不存在差異。但當前皮下注射制劑存在明顯操作特點——注射時間要求較長，需將針頭在皮下停留數分鐘（部分需達8分鐘），這對患者的姿勢配合度及操作人員的專業性均構成考驗，患者可接受度及操作便利性需進一步考量。

醫療機構要求方面，皮下注射雖相對簡便，但核心在于醫護人員培訓及應急保障：一是醫護人員需接受專業培訓，掌握免疫治療相關不良事件的識別能力；二是醫療機構需配備搶救設備及急救藥物，以應對可能發生的急性過敏反應；三是具備嚴重免疫相關不良事件的轉診能力。從理論上講，經規范培訓后，社區醫院等基層醫療機構也可開展皮下注射服務。目前國內外已有多款國產及進口皮下注射免疫藥物上市，但其較長的注射時間對醫護人員的操作熟練度要求較高。

問：有研究提示，EGFR陽性患者靶向耐藥后，序貫進行“免疫+化療”方案依然可以獲益，您如何看待“靶向治療后接力免疫治療”模式？這類患者是否需要測免疫表達水平？

楊農教授：“靶向治療后接力免疫治療”模式對EGFR陽性等驅動突變患者具有明確臨床價值，驅動突變并非免疫治療的禁忌癥，且已有充分研究證據及醫保覆蓋支持該模式應用。

以往觀點認為驅動突變患者免疫治療療效較差，但多項研究已證實靶向耐藥后序貫免疫聯合治療的有效性：如PD-1/VEGF雙抗聯合化療（PC+AK112方案）、化療聯合抗血管治療再聯合免疫治療（ORIENT-31研究）等，均已獲批應用，且部分方案已納入醫保，覆蓋EGFR突變TKI耐藥患者。該模式還可外推至其他驅動突變耐藥場景，為靶向治療失敗患者提供新選擇。

關于免疫表達水平檢測，此類患者無需將PD-L1表達作為核心療效預測指標，相關研究未將PD-L1表達納入療效判斷標準，臨床實踐中無需據此篩選患者，符合條件的靶向耐藥患者均可嘗試該模式。若為科學研究目的，可將PD-L1表達作為觀察指標。需強調的是，無論采用何種方案，結合多學科綜合治療模式才能最大化療效，不能僅局限于藥物選擇層面。

問：ALK陽性非小細胞肺癌耐藥后，免疫治療療效如何？

楊農教授：ALK陽性患者中，多數單ALK融合患者接受阿來替尼、洛拉替尼等TKI治療可獲得較長無進展生存期（PFS）；但我們自己的研究顯示，約五分之一的患者存在雙融合或三融合突變，此類患者TKI療效顯著較差，PFS僅十余個月甚至更短，應果斷脫離TKI治療，盡早選擇免疫聯合化療（或聯合抗血管治療）方案，并協同放療等局部治療手段，通過多學科綜合治療提升療效。

對于TKI治療持續3-4年及以上后進展的患者，需參照TKI耐藥的標準評估流程，根據進展模式制定策略：寡進展或緩慢進展患者，因現有靶向藥未完全失效，在原方案基礎上加用局部治療（如放療），即可顯著延長疾病控制時間；快速進展或爆發進展患者，需徹底更換原方案，再結合后續聯合局部治療等手段，包括ROS1、RET等其他驅動突變的肺癌患者，也都可以考慮此策略。

問：有研究發現腸道微生物群狀態可能影響免疫治療效果，是否可以通過改善微環境來提升療效？

楊農教授：腸道微生物群狀態確實可通過調節機體免疫微環境影響免疫治療效果，理論上通過改善腸道微環境提升療效具有明確可行性，且已有相關研究證據支持，但臨床轉化仍面臨挑戰。

早在5-6年前就有文獻報道腸道菌群移植提升免疫治療療效的案例：將免疫治療耐藥患者的腸道菌群徹底清除后，移植免疫治療療效優異患者的腸道菌群，可使耐藥患者重新恢復對免疫治療的響應。基于此，我們團隊曾深入調研腸道菌群移植相關的醫療機構及菌群生產企業，證實該方向的潛在價值。

目前該領域的核心挑戰在于臨床轉化層面：一是菌株選擇的精準性，需明確針對不同患者的有效菌株；二是臨床研究設計與倫理審批難度較大，異體腸道菌群移植涉及供體篩選、安全性評估等多重問題；三是國內尚未有機構或研究中心產出成熟的臨床數據，雖國外已有較多相關文獻支持，但本土化研究仍需推進。目前，我們團隊也在積極推動相關研究，以期未來為患者提供新的增效策略。

問：什么是免疫2.0時代，與之前的免疫治療有什么不同？

楊農教授：免疫2.0時代是相對以PD-1/PD-L1抑制劑為核心的“免疫1.0時代”而言，以“精準多元聯合”為核心特征的新一代免疫治療階段，核心是從泛人群覆蓋轉向個體化精準治療，二者差異主要體現在三方面，且并無絕對明確的時間分水嶺。

一是治療目標不同。免疫1.0時代以延長生存為核心，重點關注緩解率、總生存期等療效指標；免疫2.0時代則以“精準獲益”為目標，在延長生存的基礎上，進一步追求降低不良反應發生率、提高患者生活質量，最終實現長期無瘤生存。

二是生物標志物應用不同。免疫1.0時代主要依賴PD-L1表達這一單一標志物篩選患者；免疫2.0時代則采用多標志物聯合檢測策略，整合腫瘤突變負荷（TMB）、微衛星高度不穩定（MSI-H）、腸道微生物群、循環腫瘤DNA（ctDNA）等多類指標，更精準地篩選潛在獲益人群。

三是治療策略不同。免疫1.0時代以免疫單藥或簡單聯合方案為主；免疫2.0時代強調基于患者生物標志物狀態、腫瘤微環境特征等制定個體化聯合方案，如免疫聯合靶向治療、免疫聯合局部治療（放療、消融等）等精準組合模式。值得注意的是，多學科聯合、多元治療等2.0時代的核心理念，在1.0階段后期已逐步實踐并發展。

問：展望未來，肺癌免疫治療下一個最令人興奮的突破可能會發生在哪個領域？是新的聯合療法、生物標志物，還是對耐藥機制的攻克？

楊農教授：肺癌免疫治療未來的突破性進展將以“多領域協同”為核心，其中耐藥機制的攻克最具顛覆性潛力，而新興聯合療法與精準生物標志物將作為關鍵支撐，共同推動免疫邁入精準治愈新階段，單一領域的孤立突破難以實現質的飛躍。

免疫耐藥是當前臨床最大痛點，60%-70%的患者接受免疫治療后會出現疾病進展。若未來能明確腫瘤細胞免疫逃逸、微環境免疫抑制等核心耐藥機制，并針對性研發逆轉藥物，將實現從“長期控制”到“長期治愈”的跨越。這一目標需依賴聯合治療實現機制協同與毒性可控升級，除雙免疫聯合外，免疫+靶向+局部治療、免疫聯合ADC等多手段組合，結合手術、放療、消融等局部治療，可進一步提升療效、降低毒性，覆蓋更多難治人群。

生物標志物領域的突破將體現在“從靜態檢測到動態精準管理”的升級。未來將告別依賴PD-L1單一標志物的模式，通過循環腫瘤DNA（ctDNA）、腫瘤微殘留（MRD）、循環免疫細胞等多組學動態檢測手段，實現治療全流程的療效預測與精準決策，讓治療方案更科學適配個體需求。

綜上，未來肺癌免疫治療將形成“耐藥機制攻克為核心、聯合療法為路徑、動態生物標志物為支撐”的協同發展格局，推動治療從“廣譜獲益”走向“個體定制”，為不同階段、不同亞型患者提供高效治療方案。

結束語

在直播活動結束之際，楊農教授總結道：希望廣大患者及家屬面對疾病時不要焦慮，應采取科學的應對方式。尤其想提醒病友群中的患者和家屬，切勿頻繁查閱指南或診療規范后自行套用于治療決策，這遠不如咨詢一位有經驗的醫生進行綜合判斷。治療方案并非一成不變，醫生會充分評估患者的身體狀況、病情特征及現有治療方案的適配性，制定個體化的最優策略，以實現更佳療效。治療決策需避免粗暴套用指南，專業的個體化評估才是關鍵。

采用對應APP掃描圖中二維碼可觀看直播回放

楊農 教授

湖南省第二人民醫院

湖南省第二人民醫院 副院長

主任醫師、博士生導師

海南省腫瘤醫院 長聘專家

第六屆 國之名醫·優秀風范

2017-2024 八屆全國“年度好大夫”

國家科技重大專項首席專家

國家腫瘤質控中心肺癌質控專委會委員

中國抗癌協會科普委員會副主任委員、抗腫瘤藥物、肺癌專委會常委

中國臨床腫瘤學會免疫治療、肺癌專委會委員

湖南省“芙蓉計劃”領軍人才

湖南省抗癌協會腫瘤精準醫學專委會主任委員

肺癌精準診療湖南省重點實驗室主任

湖南省呼吸腫瘤臨床醫學研究中心主任

與癌共舞公眾號及網站及APP上發表的文章及討論僅代表作者或發帖人個人觀點，不代表平臺立場。

與癌共舞公眾號文章經醫學編輯和版主審核，具有明顯謬誤和不良引導的文章將禁止發表。