致敬時(shí)代 | 治療“不死的癌癥”，多款創(chuàng)新療法問(wèn)世讓千萬(wàn)患者“刷新”人生

編者按：2025年，藥明康德迎來(lái)創(chuàng)立25周年的重要里程碑。值此契機(jī)，我們向所有與我們共同書(shū)寫(xiě)產(chǎn)業(yè)變革篇章的科學(xué)家、醫(yī)藥人和投資者致以衷心感謝與誠(chéng)摯敬意，也特別推出“致敬時(shí)代”系列，回顧全球同仁如何借助科學(xué)與合作的力量，不斷拓展治療邊界、改善患者命運(yùn)。

四分之一個(gè)世紀(jì)的堅(jiān)守，只為加速每一款新藥的誕生。下一個(gè)25年，我們將繼續(xù)心懷感恩與敬畏，依托獨(dú)特的CRDMO模式，與全球伙伴攜手同行，共赴健康未來(lái)。

從特殊的痛風(fēng)到金鹽治療

關(guān)節(jié)炎是由如炎癥、感染、創(chuàng)傷、退化等各種因素引起的關(guān)節(jié)腔及其組成部分的炎性病變。關(guān)節(jié)炎還是人類(lèi)化石里最常見(jiàn)的疾病，因此，它很可能從人類(lèi)誕生起就一直伴隨著我們。但人類(lèi)真正了解關(guān)節(jié)炎以及研發(fā)出有效藥物的歷史卻很短。

由于病因眾多，醫(yī)學(xué)上有超過(guò)100種關(guān)節(jié)炎，以骨關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎最為常見(jiàn)，據(jù)估計(jì)，2020年全球分別有5.95億與1800萬(wàn)人受這兩種疾病困擾。而與過(guò)度勞損導(dǎo)致的骨關(guān)節(jié)炎相比，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作為一種自身免疫性疾病，患者的發(fā)病年齡更小，受疾病影響的時(shí)間更長(zhǎng)。此外由于它“病程長(zhǎng)、根治難、痛苦高”的特點(diǎn)，患者需長(zhǎng)期甚至終身管理，這種疾病也被稱(chēng)為“不死的癌癥”。

圖片來(lái)源：123RF

在治療方面，科學(xué)家們把類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與其他疾病區(qū)分開(kāi)，事實(shí)上也不過(guò)是近一兩百年的事。1800年，法國(guó)醫(yī)生奧古斯丁·朗德雷-博韋（Augustin Jacob Landré-Beauvais）注意到有些“痛風(fēng)”似乎多發(fā)于貧困的女性，不同于多影響富裕男性的常見(jiàn)痛風(fēng)。朗德雷-博韋成了第一個(gè)明確記錄類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的醫(yī)學(xué)家，但他仍覺(jué)得這是痛風(fēng)中的一種，于是將其命名為原發(fā)性衰弱痛風(fēng)。

19世紀(jì)中后期，英國(guó)醫(yī)生阿爾弗雷德·加羅德（Alfred Garrod）通過(guò)血清中是否存在過(guò)量尿酸區(qū)分出了痛風(fēng)和“類(lèi)風(fēng)濕性痛風(fēng)”。他的兒子阿奇博德·加羅德（Archibald Garrod）沿襲了父親對(duì)關(guān)節(jié)疾病的研究，在1890年首次提出了類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的命名，并且確定了類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及骨關(guān)節(jié)炎是兩種獨(dú)立的，不同于痛風(fēng)的疾病。可知道這兩種最常見(jiàn)的關(guān)節(jié)炎是什么后，距離人類(lèi)找到有效的治療方法依然相去甚遠(yuǎn)。歷史上，人們嘗試用冷水、熱水、放血、柳樹(shù)皮等各種方式治療關(guān)節(jié)炎。

阿奇博德·加羅德命名類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的時(shí)代也是微生物學(xué)大發(fā)展的時(shí)期。1890年，因“科赫法則”聞名的德國(guó)微生物學(xué)家海因里希·赫爾曼·羅伯特·科赫（Heinrich Hermann Robert Koch）首次報(bào)道金能夠抑制結(jié)核桿菌在體外的生長(zhǎng)。那時(shí)結(jié)核病被認(rèn)為是包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的多種慢性疾病的病因，這促使醫(yī)生嘗試用治療結(jié)核的金療法來(lái)治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

進(jìn)入20世紀(jì)后，金療法還被進(jìn)一步推廣。1932年，法國(guó)風(fēng)濕病學(xué)家雅克·福雷斯蒂耶（Jacques Forestier）首次系統(tǒng)研究了金鹽治療，通過(guò)一項(xiàng)在48名類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中的研究，他稱(chēng)金鹽是“治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的最佳化學(xué)藥物”。此后數(shù)十年，金鹽療法成為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的主流治療手段。最初的金鹽治療是通過(guò)肌肉注射，1985年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了口服金鹽Ridaura（auranofin，金諾芬）用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，這是極少數(shù)目前仍被用于疾病治療的金鹽。

發(fā)表不到兩年即獲諾獎(jiǎng)的突破

盡管結(jié)核病導(dǎo)致類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的理論是錯(cuò)誤的，但金鹽治療對(duì)部分類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的癥狀確實(shí)有緩解作用，可往往需要治療4-6個(gè)月后才能看到改善，還具有顯著副作用。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的真正突破要等到20世紀(jì)50年代。

1929年愚人節(jié)，一位患者告訴美國(guó)梅奧診所的菲利普·亨奇（Philip Hench）醫(yī)生，罹患黃疸期間，他的關(guān)節(jié)炎癥狀完全緩解了，直到黃疸消退后才復(fù)發(fā)。此后15年里，亨奇又在十余名患者身上觀察到類(lèi)似情況。他推測(cè)妊娠期間類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀減輕與黃疸緩解癥狀的機(jī)制應(yīng)該是類(lèi)似的，背后可能是一種共同的神秘物質(zhì)。

在與同事查爾斯·斯洛克姆（Charles Slocumb）及生化學(xué)家愛(ài)德華·卡爾文·肯德?tīng)枺‥dward Calvin Kendall）的合作中，亨奇逐漸推斷該神秘物質(zhì)可能來(lái)源于腎上腺皮質(zhì)。于是，他們嘗試了多種腎上腺提取物，但療效有限。直到1941年，他們決定嘗試一種腎上腺皮質(zhì)激素，“化合物E”（17-羥-11-脫氫皮質(zhì)酮，即可的松，一種天然糖皮質(zhì)醇）。

▲17-羥-11-脫氫皮質(zhì)酮分子結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：PubChem）

由于原料稀缺，真正的臨床試驗(yàn)拖延了七年。1948年，第一位難治性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者接受了每天100毫克化合物E的治療，3天后癥狀便顯著改善。該突破性成果震動(dòng)了整個(gè)醫(yī)學(xué)界：1949年，他們公布研究結(jié)果，隔年，亨奇、肯德?tīng)柵c幾乎同時(shí)解析出可的松結(jié)構(gòu)的瑞士化學(xué)家塔德烏什·賴(lài)希施泰因（Tadeus Reichstein）共同分享諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

此時(shí)，距首位患者接受可的松治療才27個(gè)月，距亨奇首次公開(kāi)研究結(jié)果更是只過(guò)去了19個(gè)月。

如今，甲潑尼龍和曲安奈德這類(lèi)抑制免疫系統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物仍是治療包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)多種自身免疫性疾病的重要手段。

改變病情的抗風(fēng)濕藥誕生

激素的出現(xiàn)大幅改善了類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，可即便如此，直到20世紀(jì)70年代末，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療仍停留在患者關(guān)節(jié)受損后再去干預(yù)的狀態(tài)。當(dāng)時(shí)的治療方案是患者平時(shí)用吲哚美辛、普拉洛芬、吡羅昔康等非甾體抗炎藥（NSAID）藥物，短暫止痛消炎。若是效果不佳，或疾病處于暴發(fā)期，再用激素短期抑制病情。

這種治療方案就像是球隊(duì)大比分落后時(shí)才上場(chǎng)救急的替補(bǔ)，不能從根本上挽救患者被關(guān)節(jié)炎不斷損傷的關(guān)節(jié)組織。有沒(méi)有可以改善關(guān)節(jié)炎，延緩疾病進(jìn)展的藥物呢？

打破僵局是甲氨蝶呤。它的前身氨蝶呤因能抑制結(jié)締組織增生，被認(rèn)為在治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)可起到類(lèi)似于糖皮質(zhì)激素的效果。早在1951年，氨蝶呤就被報(bào)道可用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎治療。然而，這并未得到重視。直到1984–1985年間發(fā)表的4項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)明確證明改良自氨蝶呤的甲氨蝶呤對(duì)那些對(duì)金鹽等傳統(tǒng)療法無(wú)效的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者有顯著療效。

▲甲氨蝶呤分子結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：PubChem）

甲氨蝶呤的出現(xiàn)在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療史上具有劃時(shí)代意義，因?yàn)樗寞熜Р⒎菚簳r(shí)緩解病痛，而是能減緩疾病進(jìn)展，保護(hù)關(guān)節(jié)和其他組織免受長(zhǎng)期損傷。大約有30%的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者僅需甲氨蝶呤單藥治療，就能達(dá)到緩解狀態(tài)。它至今仍是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的基石。

1988年甲氨蝶呤被FDA批準(zhǔn)用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，這代表了一大類(lèi)藥物的誕生：DMARD，即改善病情抗風(fēng)濕病藥。這類(lèi)藥物包括50年代就被醫(yī)生用于治療關(guān)節(jié)炎癥的十余款藥物，例如羥氯喹、環(huán)磷酰胺、他克莫司等。它們的作用機(jī)制各不相同，但都能抑制類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)過(guò)度活躍的免疫系統(tǒng)，改善疾病。

一個(gè)“失敗”的膿毒癥新藥的逆襲

甲氨蝶呤等DMARD的出現(xiàn)對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療具有顛覆意義，可大部分患者僅用這類(lèi)藥物還不能獲得緩解。而且甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等多種DMARD最初都是作為化療藥物開(kāi)發(fā)，盡管用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病會(huì)做劑量調(diào)整，仍有不可忽視的副作用，不是所有患者都能耐受。

值得注意的是，經(jīng)典DMARD對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)極為粗放，例如甲氨蝶呤直接抑制堿基合成，能否通過(guò)針對(duì)免疫系統(tǒng)做更精準(zhǔn)的調(diào)控，開(kāi)發(fā)出療效更好、副作用更小的新一代DMARD呢？

DMARD面世的年代正好也是免疫學(xué)研究在新技術(shù)推動(dòng)下快速發(fā)展的時(shí)期。1975年，紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心勞埃德·奧爾德（Lloyd Old）博士的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種由內(nèi)毒素誘導(dǎo)的血清因子，可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死，他們將其命名為“腫瘤壞死因子（TNF）”。隨后，2011年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者布魯斯·比尤特勒（Bruce Beutler）博士發(fā)現(xiàn)針對(duì)小鼠TNF的抗體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素具有保護(hù)作用。

這被視為治療膿毒癥的重大機(jī)遇。那時(shí)，紐約大學(xué)的團(tuán)隊(duì)利用面世不久的單克隆抗體技術(shù)成功開(kāi)發(fā)出了一個(gè)能高效結(jié)合并中和小鼠TNF的抗體A2。這引起了一家名為Centocor的生物技術(shù)公司的注意，當(dāng)時(shí)該公司正致力于研發(fā)治療膿毒癥的單克隆抗體，主要管線(xiàn)產(chǎn)品centoxin是當(dāng)時(shí)生物醫(yī)藥界的明星分子。為了進(jìn)一步擴(kuò)展治療膿毒癥的管線(xiàn)，Centocor與紐約大學(xué)團(tuán)隊(duì)合作，進(jìn)一步制備了人-鼠嵌合抗體cA2，以便用于臨床。然而，當(dāng)Centocor將cA2推入臨床試驗(yàn)時(shí)卻遭到迎頭一棒：cA2對(duì)膿毒癥無(wú)效。

屋漏偏逢連夜雨，F(xiàn)DA在1992年拒絕批準(zhǔn)centoxin，讓Centocor陷入危機(jī)。但轉(zhuǎn)折也被悄悄埋下：倫敦肯尼迪風(fēng)濕病研究所的科學(xué)家們此前發(fā)現(xiàn)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)中有包括TNF在內(nèi)的大量炎癥因子。他們說(shuō)服Centocor提供cA2，用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的小規(guī)模臨床試驗(yàn)。結(jié)果非常驚人：患者癥狀明顯緩解，炎癥指標(biāo)大幅下降。

cA2成了首個(gè)在人類(lèi)身上成功應(yīng)用的TNF抑制劑。經(jīng)過(guò)后續(xù)六年臨床驗(yàn)證，FDA于1998年批準(zhǔn)其上市，它就是Remicade（infliximab，英夫利昔單抗），最初適應(yīng)癥包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩病。

英夫利昔單抗的出現(xiàn)開(kāi)啟了通過(guò)精準(zhǔn)靶向免疫系統(tǒng)的生物制品來(lái)治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的時(shí)代。TNF也成了新千年初最熱門(mén)的新藥靶點(diǎn)之一，Enbrel（etanercept，依那西普）、Humira（adalimumab，阿達(dá)木單抗）、Cimzia（certolizumab pegol，培塞利珠單抗）、Simponi（golimumab，戈利木單抗）、Nanozora（ozoralizumab），這些靶向TNF的生物制品在英夫利昔單抗之后陸續(xù)獲批用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的治療。

這些生物制品也能改善風(fēng)濕病病情，因此也屬于DMARD，但不同于傳統(tǒng)DMARD，生物制品類(lèi)DMARD往往起效更快。例如，甲氨蝶呤作為見(jiàn)效較快的DMARD，一般仍需4-6周的治療才能看到療效，而類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者使用靶向TNF的生物制品只需2-4周就能看到癥狀改善。

更重要的是，在很多傳統(tǒng)DMARD治療效果不佳的患者中，加入生物制品治療能改善癥狀，延緩疾病進(jìn)展。以阿達(dá)木單抗為例，臨床試驗(yàn)中，對(duì)于確診超過(guò)11年的重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，僅用甲氨蝶呤，只有30%獲得癥狀改善，加入阿達(dá)木單抗，該比例提高到了63%。對(duì)于確診不到3年的中到重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，使用甲氨蝶呤單藥治療1年后，37%的患者沒(méi)有出現(xiàn)進(jìn)一步的關(guān)節(jié)損傷，而加入阿達(dá)木單抗，該比例能提升到64%。

針對(duì)其它炎癥因子的生物制品

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的發(fā)炎關(guān)節(jié)里，過(guò)度表達(dá)的炎癥因子不只是TNF，IL-1、IL-6等其它細(xì)胞因子也在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的疾病進(jìn)展中扮演關(guān)鍵角色。這意味著還有更多精準(zhǔn)打擊類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的靶點(diǎn)可供業(yè)界開(kāi)發(fā)。

2001年，靶向IL-1受體的Kineret（anakinra，安納白介素）獲得FDA批準(zhǔn)。2010年，首個(gè)IL-6受體拮抗劑Actemra（tocilizumab，托珠單抗）獲得FDA批準(zhǔn)，2017年，親和力更強(qiáng)的新一代IL-6受體拮抗劑Kevzara（sarilumab，沙利魯單抗）獲批。2020年，直接靶向IL-6的Artlegia（olokizumab）在俄羅斯上市。這些生物制品給類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者帶來(lái)了更多治療選擇。

除了阻斷炎癥因子，對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病機(jī)制的深入研究也讓科學(xué)家們意識(shí)到清除一些過(guò)度活躍的免疫細(xì)胞或許能有治療作用。而腫瘤領(lǐng)域的研究已經(jīng)帶來(lái)了一些現(xiàn)成的可以清除部分免疫細(xì)胞的藥物，例如清除B淋巴細(xì)胞的Rituxan（rituximab，利妥昔單抗）。

2006年，在最初獲批用于淋巴癌治療近10年后，利妥昔單抗被FDA批準(zhǔn)用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療。臨床試驗(yàn)中，使用TNF靶向生物制品效果不佳的患者使用利妥昔單抗后，約一半患者的癥狀改善超過(guò)20%，近三成患者癥狀改善超過(guò)50%。這意味著即使是那些使用TNF靶向生物制品效果一般或無(wú)法耐受的患者，也可以通過(guò)使用其它生物制品顯著改善病情。

類(lèi)似利妥昔單抗，如今還有抑制T細(xì)胞的CTLA-4融合蛋白Orencia（abatacept，阿巴西普）、靶向在B細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中起關(guān)鍵作用的APRIL/BAFF的泰愛(ài)（telitacicept，泰它西普），獲批用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

百尺竿頭更進(jìn)一步的JAK抑制劑

90年代末，以TNF抑制劑為代表的生物制品出現(xiàn)后，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)入了長(zhǎng)達(dá)十多年的穩(wěn)定期。醫(yī)生會(huì)先讓患者使用甲氨蝶呤這類(lèi)傳統(tǒng)DMARD，而針對(duì)超過(guò)半數(shù)無(wú)法從這種一線(xiàn)治療里獲得足夠的病情改善的患者，醫(yī)生會(huì)建議使用生物制品。如前文所述，到2010年時(shí)，患者也有多種機(jī)制各異的生物制品可以嘗試。

相比于40多年前的患者平時(shí)只能靠NSAID來(lái)短期消炎止痛，疾病暴發(fā)時(shí)再用糖皮質(zhì)激素救急，這無(wú)疑是巨大的進(jìn)步。但無(wú)論是哪種生物制品，都有不小比例的患者無(wú)法獲得顯著的病情改善。對(duì)于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這類(lèi)會(huì)不斷進(jìn)展的疾病來(lái)說(shuō)，不能改善疾病就意味著患者的關(guān)節(jié)會(huì)不斷受損，最終可能致殘。因此，即便有了顛覆性的生物制品，很多類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者仍然需要新的、療效更好的藥物。

此外，生物制品都是注射型藥物，一些害怕打針的患者也不容易接受。

這時(shí)，科學(xué)家們開(kāi)始想到，生物制品相較傳統(tǒng)DMARD的優(yōu)勢(shì)是對(duì)免疫系統(tǒng)的精準(zhǔn)調(diào)節(jié)，比如只清除一種免疫細(xì)胞，抑制一個(gè)細(xì)胞因子。這讓它們的副作用更小，可作為復(fù)雜的自身免疫性疾病，僅僅調(diào)控一個(gè)細(xì)胞因子也可能意味著無(wú)法改變?nèi)帧?/p>

可不可以找到仍然屬于精準(zhǔn)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，但一次影響多個(gè)細(xì)胞因子的藥物呢？

JAK激酶家族進(jìn)入了業(yè)界視野。1990年，JAK激酶家族在大規(guī)模蛋白激酶篩選中被發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)僅是眾多新鑒定的激酶之一。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)JAK激酶可不簡(jiǎn)單，很多細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)都會(huì)經(jīng)過(guò)它們，這也意味著只要抑制一個(gè)JAK激酶就能起到同時(shí)抑制多個(gè)細(xì)胞因子的效果。而且JAK激酶抑制劑作為小分子藥物，將是一類(lèi)口服藥。從各方面看，JAK抑制劑都像是理想的新一代類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物。

2012年，輝瑞的泛JAK抑制劑Xeljanz（tofacitinib，托法替布）獲得FDA批準(zhǔn)用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，成了第一個(gè)上市的JAK抑制劑。此后，為了降低潛在的副作用風(fēng)險(xiǎn)，業(yè)界側(cè)重于開(kāi)發(fā)選擇性更好的JAK抑制劑。2017年，抑制JAK1和JAK2的Olumiant（baricitinib，巴瑞替尼）上市，2019年，抑制JAK3的Smyraf（peficitinib，吡西替尼）在日本獲批，而從2019年起，JAK1的選擇性抑制劑，Rinvoq（upadacitinib，烏帕替尼）、Jyseleca（filgotinib，非戈替尼）和艾速達(dá)（ivarmacitinib，艾瑪昔替尼）陸續(xù)獲批。繼多個(gè)生物制品后，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者又有了多個(gè)新一代口服藥可選。

不僅如此，在臨床研究中，JAK抑制劑不僅展現(xiàn)出優(yōu)于甲氨蝶呤等傳統(tǒng)DMARD的療效，還有證據(jù)表明，部分JAK抑制劑在改善患者癥狀方面的有效性相比于TNF靶向生物制品又上了一個(gè)臺(tái)階。例如在一項(xiàng)頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)中，治療48周后，36%使用烏帕替尼的患者的癥狀改善超過(guò)70%，而TNF靶向生物制品對(duì)照組的這一比例為23%。25%的烏帕替尼組患者達(dá)到了臨床緩解，對(duì)照組為17%。

更多關(guān)節(jié)炎疾病迎來(lái)進(jìn)展

在所有關(guān)節(jié)炎中，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率僅次于骨關(guān)節(jié)炎。而且不同于骨關(guān)節(jié)炎主要影響老年人且不影響關(guān)節(jié)以外的器官，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎初次確診年齡集中于25-45歲，其自身免疫性疾病的本質(zhì)意味著其它組織器官也可能受累。這讓類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎長(zhǎng)期被認(rèn)為是更嚴(yán)重，更危險(xiǎn)的關(guān)節(jié)炎。

所幸的是，經(jīng)過(guò)醫(yī)學(xué)界、產(chǎn)業(yè)界一個(gè)多世紀(jì)的研究積累，過(guò)去25年，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療迎來(lái)了兩次顛覆性的創(chuàng)新：生物制品讓傳統(tǒng)DMARD應(yīng)答有限的患者也有了控制疾病的希望，而JAK抑制劑的出現(xiàn)，則以更方便的給藥方式（如口服）和差異化的作用機(jī)制，進(jìn)一步拓寬了治療格局。

但是，突破并不局限于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

例如，其它一些自身免疫性疾病如銀屑病也會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥狀。過(guò)去20年的研究發(fā)現(xiàn)IL-17/IL-23通路過(guò)度活躍在銀屑病中具有關(guān)鍵作用。Stelara（ustekinumab，烏司奴單抗）、Cosentyx（secukinumab，司庫(kù)奇尤單抗）、Taltz（ixekizumab，依奇珠單抗）、Siliq（brodalumab，布羅利尤單抗）、Tremfya（guselkumab，古塞奇尤單抗）、Skyrizi（risankizumab，利生奇珠單抗），Bimzelx（bimekizumab，比奇珠單抗），Efleira（netakimab），這些靶向IL-17/IL-23通路的生物制品陸續(xù)出現(xiàn)。

它們?yōu)殂y屑病治療帶來(lái)的巨變，同時(shí)也有效治療了銀屑病關(guān)節(jié)炎。像古塞奇尤單抗的一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)顯示，僅僅治療24周，就有40%以上的銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)炎癥狀改善超過(guò)50%，約三分之二的患者關(guān)節(jié)沒(méi)有出現(xiàn)進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)損傷。

CRDMO模式賦能更多新藥研發(fā)

生物制品與JAK抑制劑革新了類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療格局，然而，針對(duì)這一疾病的探索遠(yuǎn)未結(jié)束。開(kāi)發(fā)療效更優(yōu)、安全性更高的治療方案，仍是全球科研界持續(xù)探索的核心目標(biāo)。當(dāng)前，相關(guān)藥物的研發(fā)焦點(diǎn)已從初期的癥狀控制，逐步轉(zhuǎn)向?qū)γ庖呦到y(tǒng)的根本性調(diào)節(jié)乃至關(guān)節(jié)組織的功能性修復(fù)。在這一趨勢(shì)下，除了前面提到的已成熟的療法類(lèi)型外，旨在重建免疫耐受的細(xì)胞療法、可同時(shí)靶向多重致病機(jī)制的雙特異性抗體等方向也正加速進(jìn)入臨床。期待這些創(chuàng)新療法能早日獲批，為患者帶來(lái)更徹底、更長(zhǎng)遠(yuǎn)的治療新希望。

作為全球醫(yī)藥及生命科學(xué)行業(yè)值得信賴(lài)的合作伙伴和重要貢獻(xiàn)者，藥明康德在25年發(fā)展歷程中，很榮幸見(jiàn)證了該領(lǐng)域一系列突破和新藥的誕生，更通過(guò)提供一體化、端到端的新藥研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)，助力全球合作伙伴加速包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的多種自身免疫性疾病療法的研發(fā)進(jìn)程、造福病患。例如，藥明康德生物學(xué)平臺(tái)的自身免疫性疾病和炎癥性疾病平臺(tái)提供了一系列與關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、皮膚病、胃腸道疾病和局部炎癥相關(guān)的炎癥臨床前模型，助力各類(lèi)自身免疫性疾病新藥的研發(fā)。

展望下一個(gè)25年，我們期待與產(chǎn)業(yè)同道繼續(xù)并肩前行，突破更多疾病領(lǐng)域的治療瓶頸，將更多創(chuàng)新療法更快帶到患者身邊。

參考資料（可上下滑動(dòng)查看）

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