致敬時代 | 治療“不死的癌癥”，多款創新療法問世讓千萬患者“刷新”人生

編者按：2025年，藥明康德迎來創立25周年的重要里程碑。值此契機，我們向所有與我們共同書寫產業變革篇章的科學家、醫藥人和投資者致以衷心感謝與誠摯敬意，也特別推出“致敬時代”系列，回顧全球同仁如何借助科學與合作的力量，不斷拓展治療邊界、改善患者命運。

四分之一個世紀的堅守，只為加速每一款新藥的誕生。下一個25年，我們將繼續心懷感恩與敬畏，依托獨特的CRDMO模式，與全球伙伴攜手同行，共赴健康未來。

從特殊的痛風到金鹽治療

關節炎是由如炎癥、感染、創傷、退化等各種因素引起的關節腔及其組成部分的炎性病變。關節炎還是人類化石里最常見的疾病，因此，它很可能從人類誕生起就一直伴隨著我們。但人類真正了解關節炎以及研發出有效藥物的歷史卻很短。

由于病因眾多，醫學上有超過100種關節炎，以骨關節炎和類風濕性關節炎最為常見，據估計，2020年全球分別有5.95億與1800萬人受這兩種疾病困擾。而與過度勞損導致的骨關節炎相比，類風濕性關節炎作為一種自身免疫性疾病，患者的發病年齡更小，受疾病影響的時間更長。此外由于它“病程長、根治難、痛苦高”的特點，患者需長期甚至終身管理，這種疾病也被稱為“不死的癌癥”。

圖片來源：123RF

在治療方面，科學家們把類風濕性關節炎與其他疾病區分開，事實上也不過是近一兩百年的事。1800年，法國醫生奧古斯丁·朗德雷-博韋（Augustin Jacob Landré-Beauvais）注意到有些“痛風”似乎多發于貧困的女性，不同于多影響富裕男性的常見痛風。朗德雷-博韋成了第一個明確記錄類風濕性關節炎的醫學家，但他仍覺得這是痛風中的一種，于是將其命名為原發性衰弱痛風。

19世紀中后期，英國醫生阿爾弗雷德·加羅德（Alfred Garrod）通過血清中是否存在過量尿酸區分出了痛風和“類風濕性痛風”。他的兒子阿奇博德·加羅德（Archibald Garrod）沿襲了父親對關節疾病的研究，在1890年首次提出了類風濕性關節炎的命名，并且確定了類風濕性關節炎以及骨關節炎是兩種獨立的，不同于痛風的疾病。可知道這兩種最常見的關節炎是什么后，距離人類找到有效的治療方法依然相去甚遠。歷史上，人們嘗試用冷水、熱水、放血、柳樹皮等各種方式治療關節炎。

阿奇博德·加羅德命名類風濕性關節炎的時代也是微生物學大發展的時期。1890年，因“科赫法則”聞名的德國微生物學家海因里希·赫爾曼·羅伯特·科赫（Heinrich Hermann Robert Koch）首次報道金能夠抑制結核桿菌在體外的生長。那時結核病被認為是包括類風濕性關節炎在內的多種慢性疾病的病因，這促使醫生嘗試用治療結核的金療法來治療類風濕性關節炎。

進入20世紀后，金療法還被進一步推廣。1932年，法國風濕病學家雅克·福雷斯蒂耶（Jacques Forestier）首次系統研究了金鹽治療，通過一項在48名類風濕性關節炎患者中的研究，他稱金鹽是“治療風濕性關節炎的最佳化學藥物”。此后數十年，金鹽療法成為類風濕性關節炎的主流治療手段。最初的金鹽治療是通過肌肉注射，1985年，FDA批準了口服金鹽Ridaura（auranofin，金諾芬）用于治療類風濕性關節炎，這是極少數目前仍被用于疾病治療的金鹽。

發表不到兩年即獲諾獎的突破

盡管結核病導致類風濕性關節炎的理論是錯誤的，但金鹽治療對部分類風濕性關節炎患者的癥狀確實有緩解作用，可往往需要治療4-6個月后才能看到改善，還具有顯著副作用。類風濕性關節炎治療的真正突破要等到20世紀50年代。

1929年愚人節，一位患者告訴美國梅奧診所的菲利普·亨奇（Philip Hench）醫生，罹患黃疸期間，他的關節炎癥狀完全緩解了，直到黃疸消退后才復發。此后15年里，亨奇又在十余名患者身上觀察到類似情況。他推測妊娠期間類風濕性關節炎癥狀減輕與黃疸緩解癥狀的機制應該是類似的，背后可能是一種共同的神秘物質。

在與同事查爾斯·斯洛克姆（Charles Slocumb）及生化學家愛德華·卡爾文·肯德爾（Edward Calvin Kendall）的合作中，亨奇逐漸推斷該神秘物質可能來源于腎上腺皮質。于是，他們嘗試了多種腎上腺提取物，但療效有限。直到1941年，他們決定嘗試一種腎上腺皮質激素，“化合物E”（17-羥-11-脫氫皮質酮，即可的松，一種天然糖皮質醇）。

▲17-羥-11-脫氫皮質酮分子結構（圖片來源：PubChem）

由于原料稀缺，真正的臨床試驗拖延了七年。1948年，第一位難治性類風濕性關節炎患者接受了每天100毫克化合物E的治療，3天后癥狀便顯著改善。該突破性成果震動了整個醫學界：1949年，他們公布研究結果，隔年，亨奇、肯德爾與幾乎同時解析出可的松結構的瑞士化學家塔德烏什·賴希施泰因（Tadeus Reichstein）共同分享諾貝爾生理學或醫學獎。

此時，距首位患者接受可的松治療才27個月，距亨奇首次公開研究結果更是只過去了19個月。

如今，甲潑尼龍和曲安奈德這類抑制免疫系統的糖皮質激素類藥物仍是治療包括類風濕性關節炎在內多種自身免疫性疾病的重要手段。

改變病情的抗風濕藥誕生

激素的出現大幅改善了類風濕性關節炎的治療，可即便如此，直到20世紀70年代末，類風濕性關節炎治療仍停留在患者關節受損后再去干預的狀態。當時的治療方案是患者平時用吲哚美辛、普拉洛芬、吡羅昔康等非甾體抗炎藥（NSAID）藥物，短暫止痛消炎。若是效果不佳，或疾病處于暴發期，再用激素短期抑制病情。

這種治療方案就像是球隊大比分落后時才上場救急的替補，不能從根本上挽救患者被關節炎不斷損傷的關節組織。有沒有可以改善關節炎，延緩疾病進展的藥物呢？

打破僵局是甲氨蝶呤。它的前身氨蝶呤因能抑制結締組織增生，被認為在治療類風濕性關節炎時可起到類似于糖皮質激素的效果。早在1951年，氨蝶呤就被報道可用于類風濕性關節炎和銀屑病關節炎治療。然而，這并未得到重視。直到1984–1985年間發表的4項隨機臨床試驗明確證明改良自氨蝶呤的甲氨蝶呤對那些對金鹽等傳統療法無效的類風濕性關節炎患者有顯著療效。

▲甲氨蝶呤分子結構（圖片來源：PubChem）

甲氨蝶呤的出現在類風濕性關節炎治療史上具有劃時代意義，因為它的療效并非暫時緩解病痛，而是能減緩疾病進展，保護關節和其他組織免受長期損傷。大約有30%的類風濕性關節炎患者僅需甲氨蝶呤單藥治療，就能達到緩解狀態。它至今仍是類風濕性關節炎治療的基石。

1988年甲氨蝶呤被FDA批準用于治療類風濕性關節炎，這代表了一大類藥物的誕生：DMARD，即改善病情抗風濕病藥。這類藥物包括50年代就被醫生用于治療關節炎癥的十余款藥物，例如羥氯喹、環磷酰胺、他克莫司等。它們的作用機制各不相同，但都能抑制類風濕性關節炎患者體內過度活躍的免疫系統，改善疾病。

一個“失敗”的膿毒癥新藥的逆襲

甲氨蝶呤等DMARD的出現對類風濕性關節炎的治療具有顛覆意義，可大部分患者僅用這類藥物還不能獲得緩解。而且甲氨蝶呤、環磷酰胺等多種DMARD最初都是作為化療藥物開發，盡管用于類風濕性關節炎等自身免疫性疾病會做劑量調整，仍有不可忽視的副作用，不是所有患者都能耐受。

值得注意的是，經典DMARD對免疫系統的調節極為粗放，例如甲氨蝶呤直接抑制堿基合成，能否通過針對免疫系統做更精準的調控，開發出療效更好、副作用更小的新一代DMARD呢？

DMARD面世的年代正好也是免疫學研究在新技術推動下快速發展的時期。1975年，紐約紀念斯隆-凱特琳癌癥中心勞埃德·奧爾德（Lloyd Old）博士的團隊發現了一種由內毒素誘導的血清因子，可以導致腫瘤細胞壞死，他們將其命名為“腫瘤壞死因子（TNF）”。隨后，2011年諾貝爾獎獲得者布魯斯·比尤特勒（Bruce Beutler）博士發現針對小鼠TNF的抗體對細菌內毒素具有保護作用。

這被視為治療膿毒癥的重大機遇。那時，紐約大學的團隊利用面世不久的單克隆抗體技術成功開發出了一個能高效結合并中和小鼠TNF的抗體A2。這引起了一家名為Centocor的生物技術公司的注意，當時該公司正致力于研發治療膿毒癥的單克隆抗體，主要管線產品centoxin是當時生物醫藥界的明星分子。為了進一步擴展治療膿毒癥的管線，Centocor與紐約大學團隊合作，進一步制備了人-鼠嵌合抗體cA2，以便用于臨床。然而，當Centocor將cA2推入臨床試驗時卻遭到迎頭一棒：cA2對膿毒癥無效。

屋漏偏逢連夜雨，FDA在1992年拒絕批準centoxin，讓Centocor陷入危機。但轉折也被悄悄埋下：倫敦肯尼迪風濕病研究所的科學家們此前發現類風濕性關節炎患者的關節中有包括TNF在內的大量炎癥因子。他們說服Centocor提供cA2，用于類風濕性關節炎的小規模臨床試驗。結果非常驚人：患者癥狀明顯緩解，炎癥指標大幅下降。

cA2成了首個在人類身上成功應用的TNF抑制劑。經過后續六年臨床驗證，FDA于1998年批準其上市，它就是Remicade（infliximab，英夫利昔單抗），最初適應癥包括類風濕性關節炎和克羅恩病。

英夫利昔單抗的出現開啟了通過精準靶向免疫系統的生物制品來治療類風濕性關節炎的時代。TNF也成了新千年初最熱門的新藥靶點之一，Enbrel（etanercept，依那西普）、Humira（adalimumab，阿達木單抗）、Cimzia（certolizumab pegol，培塞利珠單抗）、Simponi（golimumab，戈利木單抗）、Nanozora（ozoralizumab），這些靶向TNF的生物制品在英夫利昔單抗之后陸續獲批用于類風濕性關節炎等自身免疫性疾病的治療。

這些生物制品也能改善風濕病病情，因此也屬于DMARD，但不同于傳統DMARD，生物制品類DMARD往往起效更快。例如，甲氨蝶呤作為見效較快的DMARD，一般仍需4-6周的治療才能看到療效，而類風濕性關節炎患者使用靶向TNF的生物制品只需2-4周就能看到癥狀改善。

更重要的是，在很多傳統DMARD治療效果不佳的患者中，加入生物制品治療能改善癥狀，延緩疾病進展。以阿達木單抗為例，臨床試驗中，對于確診超過11年的重度類風濕性關節炎患者，僅用甲氨蝶呤，只有30%獲得癥狀改善，加入阿達木單抗，該比例提高到了63%。對于確診不到3年的中到重度類風濕性關節炎患者，使用甲氨蝶呤單藥治療1年后，37%的患者沒有出現進一步的關節損傷，而加入阿達木單抗，該比例能提升到64%。

針對其它炎癥因子的生物制品

類風濕性關節炎患者的發炎關節里，過度表達的炎癥因子不只是TNF，IL-1、IL-6等其它細胞因子也在類風濕性關節炎的疾病進展中扮演關鍵角色。這意味著還有更多精準打擊類風濕性關節炎的靶點可供業界開發。

2001年，靶向IL-1受體的Kineret（anakinra，安納白介素）獲得FDA批準。2010年，首個IL-6受體拮抗劑Actemra（tocilizumab，托珠單抗）獲得FDA批準，2017年，親和力更強的新一代IL-6受體拮抗劑Kevzara（sarilumab，沙利魯單抗）獲批。2020年，直接靶向IL-6的Artlegia（olokizumab）在俄羅斯上市。這些生物制品給類風濕性關節炎患者帶來了更多治療選擇。

除了阻斷炎癥因子，對類風濕性關節炎疾病機制的深入研究也讓科學家們意識到清除一些過度活躍的免疫細胞或許能有治療作用。而腫瘤領域的研究已經帶來了一些現成的可以清除部分免疫細胞的藥物，例如清除B淋巴細胞的Rituxan（rituximab，利妥昔單抗）。

2006年，在最初獲批用于淋巴癌治療近10年后，利妥昔單抗被FDA批準用于類風濕性關節炎治療。臨床試驗中，使用TNF靶向生物制品效果不佳的患者使用利妥昔單抗后，約一半患者的癥狀改善超過20%，近三成患者癥狀改善超過50%。這意味著即使是那些使用TNF靶向生物制品效果一般或無法耐受的患者，也可以通過使用其它生物制品顯著改善病情。

類似利妥昔單抗，如今還有抑制T細胞的CTLA-4融合蛋白Orencia（abatacept，阿巴西普）、靶向在B細胞發育過程中起關鍵作用的APRIL/BAFF的泰愛（telitacicept，泰它西普），獲批用于治療類風濕性關節炎。

百尺竿頭更進一步的JAK抑制劑

90年代末，以TNF抑制劑為代表的生物制品出現后，類風濕性關節炎的治療進入了長達十多年的穩定期。醫生會先讓患者使用甲氨蝶呤這類傳統DMARD，而針對超過半數無法從這種一線治療里獲得足夠的病情改善的患者，醫生會建議使用生物制品。如前文所述，到2010年時，患者也有多種機制各異的生物制品可以嘗試。

相比于40多年前的患者平時只能靠NSAID來短期消炎止痛，疾病暴發時再用糖皮質激素救急，這無疑是巨大的進步。但無論是哪種生物制品，都有不小比例的患者無法獲得顯著的病情改善。對于類風濕性關節炎這類會不斷進展的疾病來說，不能改善疾病就意味著患者的關節會不斷受損，最終可能致殘。因此，即便有了顛覆性的生物制品，很多類風濕性關節炎患者仍然需要新的、療效更好的藥物。

此外，生物制品都是注射型藥物，一些害怕打針的患者也不容易接受。

這時，科學家們開始想到，生物制品相較傳統DMARD的優勢是對免疫系統的精準調節，比如只清除一種免疫細胞，抑制一個細胞因子。這讓它們的副作用更小，可作為復雜的自身免疫性疾病，僅僅調控一個細胞因子也可能意味著無法改變全局。

可不可以找到仍然屬于精準調節免疫系統，但一次影響多個細胞因子的藥物呢？

JAK激酶家族進入了業界視野。1990年，JAK激酶家族在大規模蛋白激酶篩選中被發現，當時僅是眾多新鑒定的激酶之一。后續研究發現JAK激酶可不簡單，很多細胞因子的信號傳導都會經過它們，這也意味著只要抑制一個JAK激酶就能起到同時抑制多個細胞因子的效果。而且JAK激酶抑制劑作為小分子藥物，將是一類口服藥。從各方面看，JAK抑制劑都像是理想的新一代類風濕性關節炎藥物。

2012年，輝瑞的泛JAK抑制劑Xeljanz（tofacitinib，托法替布）獲得FDA批準用于治療類風濕性關節炎，成了第一個上市的JAK抑制劑。此后，為了降低潛在的副作用風險，業界側重于開發選擇性更好的JAK抑制劑。2017年，抑制JAK1和JAK2的Olumiant（baricitinib，巴瑞替尼）上市，2019年，抑制JAK3的Smyraf（peficitinib，吡西替尼）在日本獲批，而從2019年起，JAK1的選擇性抑制劑，Rinvoq（upadacitinib，烏帕替尼）、Jyseleca（filgotinib，非戈替尼）和艾速達（ivarmacitinib，艾瑪昔替尼）陸續獲批。繼多個生物制品后，類風濕性關節炎患者又有了多個新一代口服藥可選。

不僅如此，在臨床研究中，JAK抑制劑不僅展現出優于甲氨蝶呤等傳統DMARD的療效，還有證據表明，部分JAK抑制劑在改善患者癥狀方面的有效性相比于TNF靶向生物制品又上了一個臺階。例如在一項頭對頭臨床試驗中，治療48周后，36%使用烏帕替尼的患者的癥狀改善超過70%，而TNF靶向生物制品對照組的這一比例為23%。25%的烏帕替尼組患者達到了臨床緩解，對照組為17%。

更多關節炎疾病迎來進展

在所有關節炎中，類風濕性關節炎的發病率僅次于骨關節炎。而且不同于骨關節炎主要影響老年人且不影響關節以外的器官，類風濕性關節炎初次確診年齡集中于25-45歲，其自身免疫性疾病的本質意味著其它組織器官也可能受累。這讓類風濕性關節炎長期被認為是更嚴重，更危險的關節炎。

所幸的是，經過醫學界、產業界一個多世紀的研究積累，過去25年，類風濕性關節炎的治療迎來了兩次顛覆性的創新：生物制品讓傳統DMARD應答有限的患者也有了控制疾病的希望，而JAK抑制劑的出現，則以更方便的給藥方式（如口服）和差異化的作用機制，進一步拓寬了治療格局。

但是，突破并不局限于類風濕性關節炎。

例如，其它一些自身免疫性疾病如銀屑病也會導致關節炎癥狀。過去20年的研究發現IL-17/IL-23通路過度活躍在銀屑病中具有關鍵作用。Stelara（ustekinumab，烏司奴單抗）、Cosentyx（secukinumab，司庫奇尤單抗）、Taltz（ixekizumab，依奇珠單抗）、Siliq（brodalumab，布羅利尤單抗）、Tremfya（guselkumab，古塞奇尤單抗）、Skyrizi（risankizumab，利生奇珠單抗），Bimzelx（bimekizumab，比奇珠單抗），Efleira（netakimab），這些靶向IL-17/IL-23通路的生物制品陸續出現。

它們為銀屑病治療帶來的巨變，同時也有效治療了銀屑病關節炎。像古塞奇尤單抗的一項3期臨床試驗顯示，僅僅治療24周，就有40%以上的銀屑病關節炎患者的關節炎癥狀改善超過50%，約三分之二的患者關節沒有出現進一步的結構損傷。

CRDMO模式賦能更多新藥研發

生物制品與JAK抑制劑革新了類風濕性關節炎的治療格局，然而，針對這一疾病的探索遠未結束。開發療效更優、安全性更高的治療方案，仍是全球科研界持續探索的核心目標。當前，相關藥物的研發焦點已從初期的癥狀控制，逐步轉向對免疫系統的根本性調節乃至關節組織的功能性修復。在這一趨勢下，除了前面提到的已成熟的療法類型外，旨在重建免疫耐受的細胞療法、可同時靶向多重致病機制的雙特異性抗體等方向也正加速進入臨床。期待這些創新療法能早日獲批，為患者帶來更徹底、更長遠的治療新希望。

作為全球醫藥及生命科學行業值得信賴的合作伙伴和重要貢獻者，藥明康德在25年發展歷程中，很榮幸見證了該領域一系列突破和新藥的誕生，更通過提供一體化、端到端的新藥研發和生產服務，助力全球合作伙伴加速包括類風濕性關節炎在內的多種自身免疫性疾病療法的研發進程、造福病患。例如，藥明康德生物學平臺的自身免疫性疾病和炎癥性疾病平臺提供了一系列與關節炎、神經系統疾病、呼吸系統疾病、皮膚病、胃腸道疾病和局部炎癥相關的炎癥臨床前模型，助力各類自身免疫性疾病新藥的研發。

展望下一個25年，我們期待與產業同道繼續并肩前行，突破更多疾病領域的治療瓶頸，將更多創新療法更快帶到患者身邊。

參考資料（可上下滑動查看）

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[7] New data show TREMFYA? (guselkumab) is the only IL-23 inhibitor proven to significantly inhibit progression of joint structural damage in active psoriatic arthritis. Retrieved September 30, 2025, from https://www.jnj.com/media-center/press-releases/new-data-show-tremfya-guselkumab-is-the-only-il-23-inhibitor-proven-to-significantly-inhibit-progression-of-joint-structural-damage-in-active-psoriatic-arthritis

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