林根教授：化療藥物的“陣地攻堅戰” | 直播回顧

整理者：雨過天晴

審核人：林根教授、申龍海教授、鷹版

11月是一年一度的“全球肺癌關注月”。在這個旨在提升肺癌防治意識、關愛肺癌患者的特殊時間節點，與癌共舞論壇聯合福建省關癌有家恤病基金會共同推出“智御肺癌·兵器譜新篇”系列科普患教活動，人民日報健康客戶端進行轉播，助力向公眾系統科普肺癌治療的權威知識。

在靶向治療和免疫治療備受關注的當下，許多患者和家屬都會關心一個問題：傳統的化療，現在還重要嗎？11月26日，首都醫科大學附屬北京胸科醫院林根教授在“地毯轟炸：化療藥物的陣地攻堅戰”科普活動中，針對化療在肺癌治療中的重要性和應用領域進行詳細解讀。小編特整理出直播中的全程精華內容，供讀者參考。

問：化療在肺癌的整體治療格局中，目前扮演著怎樣的角色？它的基石地位體現在哪些方面？

林根教授：盡管靶向治療、免疫治療、雙抗藥物及抗體偶聯藥物（ADC藥物）等新療法、新藥物不斷涌現，但化療在肺癌治療中的基石地位始終未變，甚至有持續強化的趨勢。這一地位主要體現在肺癌治療的全周期中：在早期腫瘤圍手術期，化療聯合免疫或靶向治療的方案具有不可替代性；在局部晚期尤其是不可切除病例中，化療聯合放療后序貫免疫維持治療已成為金標準方案；在晚期腫瘤治療中，化療同樣是核心基石——對于驅動基因陰性患者，化療聯合免疫是標準一線治療；對于驅動基因陽性患者，化療聯合靶向藥物可發揮治療作用，且在靶向藥物耐藥后仍是必不可少的治療選擇。綜上，化療在肺癌早、中、晚各階段均扮演著關鍵角色。

問：對于不同類型的肺癌（如非小細胞肺癌與小細胞肺癌），化療策略的選擇有何異同？

林根教授：小細胞肺癌屬于化療敏感性腫瘤，化療有效率可達60%-80%。其一線核心化療方案為EP方案（依托泊苷聯合鉑類），此外伊立替康聯合鉑類方案雖未獲歐美廣泛認可，但在亞洲地區可作為一線標準選擇。多年來針對小細胞肺癌化療方案的優化研究多以失敗告終，因此上述方案至今仍是其一線標準化療方案。

非小細胞肺癌的化療藥物選擇更為豐富，核心治療模式為鉑類（順鉑或卡鉑）為基礎的兩藥聯合方案。其中聯合用藥以20世紀90年代問世的新一代化療藥物為主，包括紫杉烷類（紫杉醇、多西他賽）、培美曲塞、吉西他濱、長春瑞濱等，此類藥物與鉑類聯合構成非小細胞肺癌化療的主流方案。

兩類肺癌化療策略的差異根源在于化療敏感性不同：小細胞肺癌化療敏感性極高，但易出現耐藥；非小細胞肺癌化療敏感性中等，單純化療有效率僅30%-40%。

問：化療藥可以分為哪些類？這些不同類別的藥物，在結構和副作用方面存在哪些差異？

林根教授：化療藥物主要可按作用機制分為多個類別，不同類別藥物在作用靶點、結構特征及副作用表現方面均存在顯著差異。

烷化劑類是核心類別之一，其作用機制為直接破壞腫瘤細胞DNA的單鏈或雙鏈結構，干擾DNA損傷修復過程，最終誘發細胞死亡。該類藥物包括環磷酰胺、異環磷酰胺、替莫唑胺等，在肺癌治療中應用較少，但替莫唑胺偶爾用于肺癌腦轉移治療（效果有限）。

抗代謝類化療藥物在臨床應用廣泛，其通過干擾腫瘤細胞關鍵代謝過程發揮作用，可細分為多種類型：葉酸類代謝抑制劑如培美曲塞（在肺癌中常用）、甲氨喋呤；胸苷酸合成抑制劑如氟尿嘧啶、卡培他濱（在肺癌治療中，日本的應用范圍大于國內）；嘌呤核苷酸抑制劑如硫嘌呤、鳥嘌呤等（主要用于血液系統腫瘤，肺癌中應用極少）。

鉑類藥物雖未單獨歸類，但作用機制與烷化劑類似，均針對DNA損傷修復，包括順鉑、卡鉑等，也是目前非小細胞肺癌和小細胞肺癌治療中應用最廣泛的化療藥物類別。

拓撲異構酶抑制劑可通過破壞DNA結構與功能起效，主要作用于修復DNA單鏈或雙鏈的拓撲異構酶，依托泊苷、伊立替康等藥物均屬此類。

抗生素類化療藥可進一步細分，阿霉素等蒽環類藥物以往在小細胞肺癌的個別方案中常用，多柔比星、表柔比星等則可干擾RNA合成。

抑制蛋白合成或有絲分裂的藥物中，紫杉醇類最為常用，此外長春新堿、長春瑞濱等也是通過該機制發揮作用。

在副作用表現方面，化療藥物的毒性反應與其作用機制直接相關。由于藥物主要針對增殖活躍的腫瘤細胞，而體內骨髓造血細胞、胃腸道黏膜細胞、肝細胞及口腔黏膜細胞等正常細胞同樣增殖旺盛，因此化療常見副作用集中表現為消化道毒性（如黏膜損傷）、肝功能損害及骨髓毒性，這也是各類化療藥的共性毒性特征，不同類別藥物的特異性毒性則與各自作用靶點的組織分布差異相關。

問：日本在肺癌領域會使用氟尿嘧啶，但在國內卻用的較少，這是何原因？它的療效如何？

林根教授：核心原因在于日本針對氟尿嘧啶類藥物開展了大量研究，其應用范圍不僅覆蓋消化道腫瘤，也延伸至肺癌領域。在2000年左右的臨床場景中，靶向藥物選擇有限、免疫藥物尚未問世，當化療和靶向藥物出現耐藥后，氟尿嘧啶類藥物曾被用于肺癌的后續治療，但該類藥物對肺癌的治療有效率僅約10%，整體療效偏低。隨著臨床中高效藥物的不斷涌現，目前氟尿嘧啶類藥物在肺癌治療中的應用已越來越少。

問：口服化療藥物已有多款上市，它的應用現狀及前景如何？

林根教授：制定化療方案的核心考量為療效、安全性及可及性，肺癌化療目前仍以鉑類為基礎的兩藥聯合方案為主。其中小細胞肺癌以VP-16（依托泊苷）為代表，EP或EC方案療效明確；非小細胞肺癌則優先選用紫杉烷類、培美曲塞、吉西他濱、諾維本（長春瑞濱）等新藥物，氟尿嘧啶類因療效略遜未被納入標準方案。

口服化療藥物雖有多款上市，但應用需結合患者具體情況。若患者體力狀況差、無法耐受雙藥化療，可選擇毒性反應較低的單藥化療，可選藥物包括紫杉烷類、培美曲塞等，小細胞肺癌中也有口服VP-16（依托泊苷）等劑型，非小細胞肺癌則有口服諾維本等。不過，靜脈給藥便利性較高，通常1-2小時即可完成，臨床應用也較為廣泛。

從臨床實踐來看，即便患者體力評分低、對化療接受度不高，也不會優先選擇氟尿嘧啶類藥物，因現有多種藥物可滿足單藥化療需求。口服化療藥雖能提升便利性，但受療效及靜脈給藥便捷性影響，目前在肺癌化療中的應用并不廣泛，臨床仍以療效更優的標準聯合方案或其他單藥方案為主。

問：與肺腺癌相比，肺鱗癌的化療方案有哪些差異？

林根教授：肺腺癌與肺鱗癌的化療方案存在一定差異，臨床常規認知中，腺癌多以培美曲塞、紫杉醇等為主要選擇，鱗癌則常選用吉西他濱、紫杉烷類藥物，培美曲塞在鱗癌中的應用較少。但這一認知并非絕對，培美曲塞對鱗癌其實具有療效，只是既往隨機對照試驗（RCT）的亞組分析顯示其對腺癌療效更優，且有理論及回顧性數據支持，而腺癌中吉西他濱與培美曲塞的RCT對比未發現療效差異。

實際上，臨床實踐中培美曲塞用于鱗癌患者時，仍能觀察到不錯的療效。目前最高級別循證醫學證據并未明確培美曲塞對腺癌的療效必然優于鱗癌，也未禁止鱗癌患者使用。臨床中腺癌仍常首選培美曲塞或紫杉醇，而鱗癌的方案選擇仍受傳統認知影響，但培美曲塞的潛在應用價值值得關注。

問：在小細胞肺癌領域，化療聯合免疫治療或抗血管生成藥物應用越來越廣泛，對于小細胞肺癌的治療格局帶來怎樣的改變？對于小細胞肺癌，有哪些化療方案可以選擇？

林根教授：EP方案聯合免疫治療是目前廣泛期小細胞肺癌毫無爭議的標準一線治療方案。在該方案應用前，廣泛期小細胞肺癌患者預后極差，兩年生存率不足10%；而聯合免疫治療后，部分患者可實現長期生存，兩年生存率顯著提升至20%-40%（不同文獻報道數據略有差異），相當一部分患者能從中獲益。臨床可選擇的聯合免疫藥物種類豐富，既包括阿替利珠單抗、度伐利尤單抗等進口藥物，也涵蓋多款國產藥物。

在聯合治療的拓展探索中，國內已有廠家開展EP方案聯合安羅替尼（抗血管生成藥物）及PD-1抑制劑的研究，結果顯示其療效優于單純化療，具備臨床嘗試價值。我們開展的Ⅰ期臨床研究也取得了突破性成果：采用另一款抗血管生成藥物聯合PD-1抑制劑及EP方案治療，部分緩解率（PR）高達90%，中位無進展生存期（PFS）更是超過9個月，充分證明抗血管生成藥物聯合免疫治療與化療的“三聯方案”有望進一步提升療效。

不過，“三聯方案”的臨床應用需嚴格進行患者篩選，核心風險點在于小細胞肺癌多為中央型肺癌，常侵犯大血管；而安羅替尼單藥治療晚期腫瘤的Ⅲ期臨床研究顯示，其空洞發生率達10%-20%，若用于合并大血管侵犯的中央型患者，可能引發致命性大咯血，因此必須嚴格把控患者選擇以規避風險。

免疫治療與抗血管生成治療存在明確的協同增效作用，二者是臨床治療中極具潛力的“搭檔”。目前，針對小細胞肺癌的依沃西單抗聯合EP方案研究也在積極探索中，未來有望持續改變小細胞肺癌的治療格局。從耐受性角度看，只要嚴格篩選患者、有效規避致命性副作用，多數患者對聯合治療的耐受性良好。

問：對于小細胞肺癌患者，在初始化療有效后，維持治療階段是否還有化療的一席之地？

林根教授：小細胞肺癌單藥化療維持的研究開展較早且數量眾多，但均未取得陽性結果，僅可能輕微延長無進展生存期（PFS），對總生存期（OS）基本無影響。小細胞肺癌化療方案數十年未發生根本性改變，主流為EP方案（依托泊苷聯合順鉑）或IP方案（伊立替康聯合順鉑）。盡管小細胞肺癌對化療敏感，但極易耐藥，研究者為提升療效嘗試了三藥聯合化療、不同方案交替，如EP方案與CAV方案（環磷酰胺+多柔比星+長春新堿）交替，及化療后維持治療等多種策略，均未獲突破。

但近年來取得陽性結果的是蘆比替定的維持治療研究，其結果于美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布，顯示可延長患者生存期。但蘆比替定副作用顯著，且化療維持治療的生存獲益存在明顯天花板，療效提升與副作用代價難以匹配醫患預期。當前小細胞肺癌治療格局已發生變化，免疫治療及DLL3銜接子雙抗等新型藥物的出現為治療開辟了新方向。因此，即便蘆比替定研究呈陽性，臨床實踐中仍不優先推薦化療維持方案。

問：對于化療敏感復發的小細胞肺癌患者，再次使用原化療方案仍可能有效。在判斷患者是否適合再次接受原方案化療時，主要考量哪些因素？

林根教授：判斷化療敏感復發的小細胞肺癌患者是否適合再次使用原化療方案，要根據“化療停藥至疾病進展的時間間隔”，據此可區分不同耐藥類型并指導治療選擇。具體而言，若末次化療結束至疾病進展的時間＜2-3個月，屬于原發耐藥，此時原方案療效極差，不建議再次使用；若間隔＞3個月復發，則屬于敏感進展（敏感耐藥進展），其中間隔時長的進一步細分對治療決策至關重要。有大型回顧性研究顯示，若化療停藥至復發間隔＞6個月，再次使用原EP方案治療的臨床有效率約50%；一項針對該類患者的隨機對照試驗（RCT）將原EP方案與傳統二線標準藥物拓撲替康對比，結果顯示EP方案療效顯著更優。該結論具備高級別循證醫學證據，對于化療停藥后6個月以上復發的患者，沿用原方案是標準治療選擇。不過，因缺乏支持，該研究未被廣泛知曉，導致部分臨床醫生尚未充分應用此策略。

問：一線采用“化療+奧希替尼”治療晚期EGFR敏感突變非小細胞肺癌患者的FLAURA2研究不久前更新最新數據，總生存期大幅延長。這種聯合策略適用于哪些患者？

林根教授：首先，FLAURA2研究具備高度內在真實性，結果顯示：對于EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌患者，一線采用“奧希替尼+化療”方案，無論無進展生存期（PFS）還是總生存期（OS），均顯著優于單藥奧希替尼治療，即便單藥奧希替尼治療進展后部分患者后續接受化療，聯合方案的整體生存獲益仍更突出。因此，符合該研究入組標準的EGFR敏感突變晚期非小細胞肺癌患者，從循證醫學證據角度，“奧希替尼+化療”是一線最佳選擇。

但臨床實踐中，不少患者因對化療的認知誤區拒絕聯合方案，核心在于過度恐懼化療副作用。需從三方面糾正認知：一是療效優先原則。聯合方案在生存獲益上的優勢明確，且現代化療已向“高效低毒”方向發展，多數患者耐受性良好，如培美曲塞化療不會導致脫發，即便出現副作用，經處理后多可逆轉至輕度或完全恢復，還有“無嘔病房”等形式也大幅改善了治療體驗，不應過度“妖魔化”化療；二是化療的必要性。單藥奧希替尼治療進展后，化療仍是重要治療手段，與其在身體狀態變差時再用，不如在身體狀況良好時聯合應用以最大化生存獲益；三是治療便利性的權衡。單藥奧希替尼雖無需頻繁就醫、便利性高，但部分患者為追求生活質量選擇犧牲生存獲益，還需通過科普引導其理性選擇。

基于此，在向患者推薦聯合治療時個人也會尊重患者選擇。對所有EGFR敏感突變患者均優先推薦聯合方案，若患者堅持單藥奧希替尼，需在治療過程中密切監測，若出現療效不佳或存在不良預后因素（如腫瘤負荷較高、進展風險大），需積極勸導加用化療；體質較差患者的也可以階梯治療，若患者初始體質虛弱，可先采用單藥奧希替尼降低腫瘤負荷、改善身體狀態，待體能恢復后及時加用化療，實現“先減負再強化”的治療目標。

化療與靶向治療就如同“組合拳”，可從不同靶點、不同途徑打擊腫瘤，比單一治療更易打擊腫瘤細胞。這一邏輯也適用于化療聯合免疫等其他聯合方案，如新輔助治療中，化療聯合免疫的病理完全緩解（pCR）率達20%以上，遠高于單藥化療（不足5%）或單藥免疫（約10%），這進一步印證了“多靶點、多途徑聯合治療”是腫瘤治療的未來趨勢，這也是反復強調化療重要性的原因之一。

問：除了FLAURA2研究，還有哪些靶向藥物正在探索與化療的聯用策略？

林根教授：這需要結合靶向藥物的單藥療效來具體分析。有些靶向藥單藥療效已非常出色，實際上并無必要與化療聯合，例如三代ALK抑制劑洛拉替尼，其中位無進展生存期（PFS）甚至可能超過60個月，單藥治療已能為患者帶來顯著獲益，聯合化療的額外價值就很有限。

而聯合策略的探索，更多集中在單藥療效尚未達到臨床預期的靶向藥物領域。以EGFR靶點為例，三代奧希替尼及國產三代EGFR抑制劑的單藥中位PFS約19個月，尚未能完全滿足臨床需求，因此臨床中會積極探索其與化療、埃萬妥單抗、ADC藥物等的聯合方案，以進一步提升療效。與之類似，ROS1靶點的他雷替尼單藥治療中位PFS可達45個月，單藥療效充足，也無需常規聯合化療。還有部分靶點的靶向藥物單藥療效更不理想，例如BRAF抑制劑單藥中位PFS約9個月，MET抑制劑單藥中位PFS約9-11個月，這類藥物的單藥獲益有限，因此不僅需要探索與化療的聯合治療，還需持續研發新的靶向藥物進行迭代升級，以突破療效瓶頸。

對于Ⅰ-Ⅱ期的早期肺癌患者，判斷術后是否需要輔助化療的核心標準有哪些？目前常用的術后輔助化療方案是什么？

林根教授：從臨床研究來看，以往術后輔助化療的研究多納入ⅠB期及以上患者，但其整體獲益有限，大規模匯總分析顯示，化療僅能使患者五年生存率提高約5%。正因如此，術后輔助化療并非適用于所有患者，關鍵在于精準篩選適用人群。

具體分期來看，Ⅱ期及以上患者明確需要接受術后輔助化療；而ⅠB期患者的術后輔助化療存在爭議，目前缺乏高級別循證醫學證據支持常規開展。臨床中，部分醫生會依據NCCN指南推薦，對ⅠB期存在高危因素（如腫瘤直徑大于4cm）的患者進行化療，但這一推薦并無充分的高級別證據支撐。專門針對ⅠB期患者的紫杉醇聯合卡鉑術后輔助化療RCT研究結果顯示，雖然前三年觀察到一定獲益趨勢，但到第五年時，化療組與安慰劑組的生存曲線完全重合，未體現出生存獲益。

需要明確的是，除上述RCT研究外，其他支持ⅠB期患者化療的依據多為亞組分析或事后分析，并非高級別循證醫學證據。因此，個人認為NCCN指南對此的推薦屬于過度治療，個人更傾向于不建議ⅠB期患者常規進行術后輔助化療。

問：ADC藥物的出現，是代表了化療的一種“進化”形式嗎？它與傳統化療的關系是怎樣的？

林根教授：ADC藥物并非化療藥物的簡單延伸，更不能等同于化療藥物，其本質是一種結構與作用機制均極為特殊的抗體偶聯藥物，既不屬于單純的抗體類藥物，也不屬于單純的化療藥物。

從結構來看，ADC藥物由抗體、連接子和化療彈頭三部分構成，這種特殊結構決定了其獨特的作用機制：抗體部分負責識別體內腫瘤細胞的特異性蛋白并結合，隨后被腫瘤細胞吞噬；在細胞內特定環境下，連接子斷裂，釋放出化療彈頭，從而在腫瘤局部發揮殺傷作用。該藥物的研發與應用對各環節要求極高，任一環節出現問題都可能引發嚴重后果。若抗體設計不當，可能錯誤識別正常細胞，導致化療彈頭損傷正常組織；若連接子設計缺陷，藥物進入血液后即提前釋放化療彈頭，其毒性將遠超傳統化療藥——ADC藥物所用化療彈頭的生物活性通常是臨床常規化療藥的1000倍以上，提前釋放會引發極強毒性。此外，ADC藥物的化療彈頭與傳統化療藥差異顯著，前者多選用生物活性遠高于常規化療藥的成分，這也使其與傳統化療藥存在本質區別。

由此可見，ADC藥物是依托精密的抗體偶聯藥物研發生產平臺制成的特殊藥物，絕非化療藥的簡單“進化”或延伸。臨床應用中需警惕“ADC藥物高效低毒”的絕對化表述，部分設計不完善的ADC藥物毒性甚至高于傳統化療藥。因此，評估ADC藥物時，必須重點關注其結構設計合理性及具體臨床數據。

問：在當今的醫療條件下，我們有哪些行之有效的副作用管理策略？特別是對于惡心嘔吐、骨髓抑制等常見副作用，管理理念上有哪些更新？

林根教授：化療藥毒性管理是腫瘤科醫生的核心基本功，目前已形成“預防與治療并重”的成熟方式。例如，針對惡心嘔吐，臨床中會先將化療方案按致吐風險分為高度、中度、低度三個等級，再依據不同等級采用三聯或四聯預防性用藥，如激素類藥物聯合五羥色胺類藥物、NK-1抑制劑等，可有效降低嘔吐發生率。同時實施動態調整策略：即便為低致吐性方案，若患者化療后出現嘔吐，下一次療程會按高致吐性方案強化預防給藥；針對預防后仍出現的爆發性嘔吐，也有成熟的補救處理方案，無需過度擔憂。

骨髓抑制的管理也是如此，G-CSF、GM-CSF等藥物是關鍵干預手段。當化療方案的骨髓抑制發生率超過20%時，會主動開展預防性升白細胞治療；治療期間出現骨髓抑制時，也可通過此類藥物及時干預，保障治療安全。但對于血液腫瘤患者或接受高劑量、高強度化療的人群，副作用管理仍需進一步精細化。

問：對于老年肺癌患者或體力狀態較差的患者，化療決策需要注意哪些方面？如何為他們制定既有效又安全的化療方案？

林根教授：隨著年齡增長，老年患者身體機能下降，且常合并冠心病、糖尿病、高血壓等基礎疾病，治療耐受性普遍低于普通患者，因此需建立個體化決策體系。

首先是全面的身體狀況評估，這是決策的基礎。生理年齡與實際身體機能并非完全一致，部分70歲患者機能相當于60歲，而部分60歲患者機能已達七八十歲水平，需通過專業評估精準掌握其真實耐受能力。

其次需結合腫瘤特性評估患者預期壽命。若患者基礎預期壽命較長（如85歲老人預期可活到90歲），但腫瘤惡性程度低、進展緩慢（如部分前列腺癌），可無需積極干預；若為小細胞癌等高度惡性腫瘤，短期內可能危及生命，則需在兼顧身體狀況的前提下積極控制腫瘤。

最重要的是明確治療目的并制定適配方案：根治性化療需保證足量足療程，例如21天為一周期的方案，需通過升白細胞等支持治療保障患者耐受，嚴格按計劃執行，劑量強度直接影響根治效果，不可隨意調整。而術后輔助化療或姑息性化療需靈活調整：術后輔助化療若患者出現中度及以上不良反應（如骨髓抑制），應立即停藥，無需固守“固定療程”的教條；姑息性化療以改善癥狀、延長生命為目標，若21天周期后患者未恢復，可適當推遲治療，避免強行按周期給藥加重身體負擔。

臨床中需警惕教條主義，尤其年輕醫生需避免機械執行標準方案。在患者可耐受的前提下，按療程規律治療最佳；但當方案與患者身體狀況沖突時，需優先保障安全，通過個性化調整實現療效與安全的平衡。

結束語

在直播最后，林根教授總結道：化療至今仍是腫瘤治療不可或缺的基石，在未來腫瘤治療中仍將占據重要地位，且應用空間還在持續拓展。因此，不應“妖魔化”化療，且腫瘤科醫生對化療副作用的預防及對癥處理已形成成熟體系，屬于常規診療能力范疇，多數患者遵循規范方案治療可實現較好療效。同時，也呼吁媒體承擔正確科普責任，避免誤導患者，應通過專業科普幫助患者客觀認知化療的治療價值、潛在副作用，從而做出科學的醫療決策。

林根 教授

首都醫科大學附屬北京胸科醫院

博士、主任醫師、博士研究生導師

首都醫科大學附屬北京胸科醫院腫瘤中心主任

中國臨床腫瘤學會 理事

國家衛生健康委員會肺癌規范化診療 專家顧問

中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組 委員

中國抗癌協會惡性間皮瘤委員會 副主任委員

中國抗癌協會肺癌腫瘤整合康復專業委員會 常務委員

中國抗癌協會肺癌專業委員會 委員

中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會 委員

中國南方腫瘤研究協作組肺癌專業委員會 主任委員

中國臨床腫瘤學會患者教育專業委員會 副主任委員

中國臨床腫瘤學會免疫治療專家委員會 常務委員

中國臨床腫瘤學會神經系統腫瘤專家委員會 常務委員

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