諾獎成果賦能新藥研發，為這類罕見癌癥患者帶來新的希望

編者按：VHL病是常見的遺傳性腎癌病因之一，也是一種遺傳性罕見病，在科學創新努力下，該疾病于2021年迎來了針對性療法，然而在數千類罕見病種類中，還有大多數的罕見病疾病種類無藥可用。由于罕見病藥物的研發面臨患者群體小、研發成本高、技術難度大等諸多挑戰，需要創新生物醫藥生態圈的共同努力。作為創新的推動者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產業的貢獻者，藥明康德多年來通過其一體化、端到端的CRDMO新藥研發平臺，通過技術創新、高效協同和全鏈條服務，為合作伙伴的罕見病新藥研發提供強有力的支持。

腎癌是泌尿系統常見的惡性腫瘤之一，約占全球成人惡性腫瘤的2%~3%。根據美國國家癌癥研究所（NCI）的統計，約5%~8%的腎癌具明確遺傳背景，其中VHL病（Von Hippel-Lindau disease）是常見的遺傳性腎癌病因之一。作為一種難治的遺傳性罕見病，VHL病患者一旦確診，通常需要終生接受定期的癌癥監測。該病發病率約為每3.1萬至9.1萬人中一例。患者因VHL基因突變，易在全身多個器官發生特定類型的囊腫、良性或惡性腫瘤，例如透明細胞腎細胞癌、神經內分泌腫瘤及胰腺囊腫等。當腫瘤進展至一定體積，存在轉移風險或影響器官功能時，往往需進行手術切除。

近年來，基于“氧感知通路”誕生的藥物，為VHL病患者帶來的新的希望。2021年8月，美國FDA批準默沙東（MSD）的belzutifan（商品名Welireg）上市，用于治療VHL病相關癌癥，如腎細胞癌、中樞神經系統（CNS）血管母細胞瘤或胰腺神經內分泌腫瘤。這些患者可以僅接受belzutifan治療而無需立即進行手術，成為FDA批準的首個用于治療VHL病的系統藥物療法。該藥物正是一款缺氧誘導因子2α（HIF-2α）抑制劑。HIF-2α是細胞感知和適應氧濃度變化的核心分子，參與調控低氧適應、代謝重組、血管生成及腫瘤發生等生理與病理過程。

除belzutifan外，目前還有其他基于“氧感知通路”誕生的創新療法已獲批上市，比如用于治療因慢性腎病引起貧血的羅沙司他、daprodustat等。隨著該領域研究的不斷深入，針對氧感知通路的藥物研發已進入快速發展階段，目前在研管線已達數十款。以下將簡單回顧VHL病的機制探索以及創新研發助力治療突破的歷程。

圖片來源：123RF

科學突破帶來新藥研發靈感

從機制上，VHL與缺氧誘導因子（HIF）之間存在密切關聯。但在研究初期，科學界對氧感應機制的認識尚不充分，并未將VHL這類罕見病與氧感應聯系起來。

上世紀90年代，研究人員發現一段特殊的DNA序列能夠在低氧條件下激活鄰近基因的表達。該序列后被證實調控了缺氧誘導因子-1（HIF-1）的生成。HIF-1可進一步調控血管內皮生長因子（VEGF）等多個關鍵基因，這解釋了為何缺氧環境下的腫瘤往往伴有異常活躍的血管新生。

但HIF如何隨氧濃度變化精確調控其活性？隨著研究的深入，這一機制逐漸明晰。科學家注意到，VHL相關腫瘤中不僅新生血管高度活躍，VEGF表達也顯著上調，這與已知的HIF功能高度吻合。

進一步的細胞實驗發現，

VHL

而恰好HIF-1α只會在富氧條件下會被VHL打上標記，促進泛素化降解；缺氧條件下則無法被標記，從而穩定存在。而VHL病患者由于失去健康的VHL蛋白，導致HIF在富氧條件下持續影響相關基因表達，促進疾病發生。這些發現提供了VHL與HIF的直接分子關聯，相關機制研究也推動了2019年諾貝爾生理學或醫學獎授予三位在細胞氧感應機制領域做出開創性貢獻的科學家。

實際上，HIF家族中除了最初發現的HIF-1，還有一個關鍵成員HIF-2，后者更像一個關鍵且不可或缺的激活伴侶。比如HIF-2α能夠與HIF-1β穩定結合，并與DNA的特定部位結合啟動因表達，其中就包括能促進腎癌發生的VEGF基因。此外，HIF-2α還被證實能上調癌基因MYC的水平，進一步表明HIF-2α是一個理想的VHL病治療靶點。

但在很長一段時間里，靶向HIF-2α面臨著一個關鍵難題：作為轉錄因子，它缺乏像激酶那樣易于結合的小分子活性口袋。在長達數年的探索中，科學家突破了這一困局——在HIF-2α中找到了一個別構結合位點，當小分子與此位點結合后，可改變蛋白構象，阻斷其與HIF-1β的結合，從而使這一“不可成藥”靶點成為可能。

基于該發現，研究者與Peloton Therapeutics公司合作開發出2個候選藥物。其中PT2385在臨床前和小規模人體試驗中顯示出良好的安全性與初步療效。此后，團隊進一步優化得到第二代拮抗劑PT2977（即belzutifan），其效力和藥代性質均顯著提升。在VHL相關腎細胞癌患者中，belzutifan的客觀緩解率（ORR）為49%。所有獲得緩解的VHL-腎細胞癌患者中，56%的緩解者中位緩解持續時間≥12個月。2019年默沙東收購Peloton Therapeutics后，持續推動belzutifan的臨床研究。

2021年，該藥物獲FDA批準用于治療VHL病以及VHL相關的透明細胞腎癌，使許多患者有望避免反復手術。2023年12月，其適應癥進一步擴展至晚期腎細胞癌，為經PD-1/PD-L1及VEGF-TKI治療失敗的患者提供了新的選擇。

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VHL研究與罕見病治療未來

對VHL病的研究不僅直接惠及相關患者，也為未來創新療法的開發提供了重要啟示。其中，蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）技術與VHL蛋白的功能密切相關。該技術通過由E3連接酶配體、靶蛋白配體及連接子構成的三元復合物，實現對致病蛋白的特異性降解。目前，VHL因其獨特優勢，已成為PROTAC領域應用最廣泛的E3泛素連接酶之一，基于VHL的PROTAC技術也正逐漸成為應對難治性疾病的新型治療策略。作為全球性CRDMO賦能平臺，藥明康德藥明康德早在近十年前靶向蛋白降解領域興起之初便積極布局相關能力和技術，積累了豐富的成功經驗，搭建起集發現、合成、分析、純化和測試等能力于一體的一站式賦能平臺。

此外，全球目前已知有數千種罕見病，包括VHL病在內，但僅不到5%的罕見病有治療方法。面對罕見病創新藥研發中的多重挑戰，藥明康德通過CRDMO模式提供端到端的一體化服務，可顯著縮短研發周期、降低研發成本，從而提升療法開發的效率與可行性。期待隨著科學技術的不斷突破，未來有更多創新療法問世，造福全球更廣泛的罕見病患者。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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