加法or減法？四專家共論肺癌EGFR突變破局之道 | 直播回顧

整理者：雨過天晴

審核人：鄭迪教授、胡威教授、王季穎教授、苗茜教授、鷹版

在肺癌領域，EGFR突變患者的一線治療以及耐藥之后的治療，一直是醫生和患者們共同面臨的挑戰。近年來，從各種新的藥物問世到聯合治療策略的深度探索，治療手段也變得越來越豐富，為患者帶來了更多的治療選擇。

12月8日，與癌共舞論壇邀請了上海市肺科醫院鄭迪教授與王季穎教授、遵義醫科大學附屬醫院胡威教授、福建省腫瘤醫院苗茜教授，針對EGFR突變患者的一線治療做“加法”還是“減法”，以及耐藥之后的治療選擇等核心問題進行深度解讀。小編特整理出該場直播中的精華內容，供讀者參考。

共性問題科普

問：近年來，針對EGFR經典突變一線治療的聯合治療策略不斷探索，尤其是近期FLAURA2研究（化療+奧希替尼）的最終數據顯示，患者PFS與OS都顯著提升。那么，EGFR一線治療究竟應該做“加法”還是“減法”？哪些患者在一線治療時更適合聯合治療策略？

鄭迪教授：在精準靶向治療時代，EGFR一線治療從單藥靶向走向聯合策略，核心驅動力是新藥研發速度未能完全匹配醫患對療效提升的需求，需通過現有藥物組合實現療效最大化。以奧希替尼為代表的三代靶向藥已將EGFR突變晚期非小細胞肺癌一線治療療效推至瓶頸，FLAURA研究中超過38個月的OS已接近現有單藥治療上限，為進一步突破生存獲益，聯合治療成為重要探索方向。

FLAURA2研究（奧希替尼聯合化療）的開展兼具科學性與必要性，這源于兩方面現實：一是單藥靶向治療耐藥后的治療困境，FLAURA研究中奧希替尼單藥組耐藥后僅70%患者能接受二線治療，真實世界中該比例更低，未接受二線治療的患者生存明顯受影響；二是單藥療效已達瓶頸，亟需通過聯合策略突破。

FLAURA2研究最終數據顯示，聯合治療組PFS與OS均獲顯著提升，OS從37個月延長至47個月，延長10個月且具有統計學意義，這一結果超出預期。值得注意的是，外周血耐藥基因檢測顯示，化療加入并未改變奧希替尼單藥治療的耐藥機制圖譜，C797S突變、MET擴增等主要耐藥機制的發生率無明顯差異，僅延緩了耐藥機制的出現時間。

聯合治療實現OS獲益的關鍵在于化療暴露強度的差異：聯合治療組100%接受含鉑雙藥化療，且培美曲塞維持治療暴露時間達8個月；而奧希替尼單藥組耐藥后僅55%接受含鉑雙藥化療，二線化療暴露時間約5個月。這提示化療對EGFR突變患者的生存貢獻顯著，即使是靶向治療適用人群，也不應放棄化療的治療價值。

關于一線治療“加與減”的選擇，臨床實踐中需兼顧生存時長與生活質量。個人的臨床策略為：優先選擇副作用相對更低的三代靶向藥（如伏美替尼、阿美替尼）單藥治療，通過每月復診及便捷溝通工具密切監測療效；對于腫瘤負荷大、靶向治療1個月內癥狀加重或療效不佳的患者，及時加用化療。

此外，患者教育也至關重要。部分患者使用靶向藥后對化療存在抵觸情緒，需明確告知患者：靶向耐藥后接受化療是保障生存的重要手段，避免“談化療色變”，才能實現生存獲益最大化。

胡威教授：個人認為，FLAURA2研究中的奧希替尼聯合化療策略更適合PS評分較高、腫瘤負荷較大的患者；對于一般情況較差的患者，仍應以靶向治療為首要選擇。贊同鄭迪教授的上述觀點，部分患者接受靶向治療后一般狀況改善，此時序貫化療是值得嘗試的治療方案。

從治療發展歷程來看，在靶向治療普及前的化療時代，西部地區臨床中采用EP方案或貝伐珠單抗聯合治療，已能為患者帶來近1年的PFS，約50%-60%的患者可獲得客觀獲益，雖不及一代靶向藥療效，但充分證明了化療本身的治療價值。無論是化療與靶向聯合的模式，還是抗血管生成藥物聯合模式，化療的加入均能為患者帶來顯著獲益，且聯合治療更應優先選擇一般狀況良好的患者以保障耐受性。

王季穎教授：療效固然要追求，但是兼顧療效與生活質量的治療理念更為重要，個人更傾向于EGFR一線治療做“減法”，不輕易選擇聯合治療。一線治療對患者的心理與生活狀態影響深遠，在有靶向治療指征時，單藥靶向治療既能保證良好療效，又能為患者提供更優的生活質量。

聯合化療雖可能提升一線PFS，但存在明顯弊端：靜脈化療需患者反復往返醫院，不僅強化了患者的“病患身份”認知，還會加重家屬的照護負擔。而單藥靶向治療可使患者居家治療，更快回歸正常家庭生活與社會角色，這有助于患者逐步接受疾病、實現與疾病共存，對心理狀態調節至關重要。

個人非常認同“若能確保各線治療規范銜接，患者最終生存結局差異不大”的觀點，因此無需為追求一線療效而犧牲生活質量及增加經濟負擔，更應重視長期治療管理與患者教育，確保患者能銜接二線、三線治療。針對30%患者無法獲得后線治療的問題，核心解決方向應是優化醫療服務流程、提升后線治療可及性，而非讓70%可獲得后線治療的患者在一線承受聯合治療的負擔。

苗茜教授：個人堅定推薦單藥靶向治療，其核心優勢就在于能為患者提供更優的生活質量，這也是靶向藥物相較于傳統化療的重要進步。在靶向治療普及前，化療是主要選擇，但當前臨床中需要警惕“由奢入儉難”的問題。若一線采用單藥靶向治療模式，可能導致部分患者治療依從性下降，例如自覺癥狀改善后便拒絕定期復查；部分患者長期服用靶向藥后可能會過度追求只做靶向治療，拒絕化療，甚至自行嘗試“一代+三代藥”“二代+三代藥”“三代藥+佐利替尼”等未經證實的聯合方案，增加治療風險，后續若想再增加化療，就存在“由奢入儉難”的困境。

基于臨床實踐，建議僅對特定人群聯合治療，按優先級排序為：一是焦慮情緒明顯的患者，以年輕或中年女性為主，此類患者對治療效果顧慮重，若其追求更長生存且愿意接受聯合治療的負擔，可考慮聯合方案；二是身體狀態極佳的年輕患者（如30歲左右），且二代測序提示基因背景復雜，合并TP53等多種耐藥相關突變，聯合化療可更好覆蓋潛在耐藥風險；三是PD-L1高表達、有吸煙史的男性患者。

除上述人群外，認同王季穎教授的觀點，主張優先采用單藥靶向治療，但需提前做好患者教育，讓患者理解靶向治療耐藥后及時接受化療的重要性，避免對后續治療產生抵觸。

王季穎教授：我曾多次聽到同行提及一種“動態調整”的一線治療策略：先采用單藥靶向治療，治療1-2個月后評估療效。若患者達到深度緩解、縮瘤效應顯著，則繼續單藥治療；若僅為輕微縮小（SD），預判療效可能有限時，再加用化療。這種基于早期療效評估決定是否做“加法”的思路，是否具有一定的臨床合理性？

苗茜教授：個人認為這種基于早期療效評估動態調整的策略是可行的，這一思路可參考三期患者放化療的聯合邏輯。臨床中與放療科醫師溝通時會有以下兩種情況：若化療后達到良好部分緩解（PR），可先完成化療以最大程度縮小腫瘤，再由放療清掃殘余病灶；若化療初期腫瘤退縮效果不佳，則放療提前介入。

這一理念同樣適用于EGFR一線治療：當通過早期療效評估預判腫瘤退縮效果可能不理想，且有相應預測指標支撐時，提前加用化療是合理選擇。這種模式并非完整復刻FLAURA2方案，更像是改良版的聯合策略。

鄭迪教授：提及改良FLAURA2，美國專家Ross Camidge本人的治療案例頗具參考價值。他確診EGFR突變陽性肺癌時，FLAURA2方案尚未獲批適應癥，但仍選擇奧希替尼聯合培美曲塞+鉑類治療，僅進行4個周期含鉑雙藥化療后，便停用化療改為奧希替尼單藥維持。其腫瘤負荷較大，合并腦轉移（已行根治性放療）及胸膜或骨轉移，最終獲得32個月的PFS，療效顯著。這一案例印證了“4周期含鉑雙藥+奧希替尼維持”這一改良版FLAURA2方案的可行性，也與部分專家提出的“僅進行固定周期聯合而非持續至進展或不耐受”的思路契合。

關于腦轉移患者的一線治療策略，存在一個值得探討的邏輯點：三代TKI對腦轉移的控制效果優于一代TKI及化療，本是腦轉移患者的優勢治療選擇，但臨床中仍有醫生或患者傾向于聯合化療。這一現象背后，除了療效考量，更多源于患者的求生本能,即使是專業醫生患者，在確診晚期后也會追求“最大程度殺滅癌細胞”，尤其在身體狀態良好時希望采用更強效的治療。

但從臨床實際來看，腫瘤負荷大、癥狀重的腦轉移患者，理論上更難耐受聯合治療的毒性。臨床中不乏此類患者單用三代TKI后快速起效的案例，如部分臥床的晚期腦轉移患者用藥后兩三天即可下地，體現了靶向單藥治療的優勢。

醫生的治療決策往往受患者需求影響，如苗茜教授提及的焦慮患者，若不采用聯合治療可能出現嚴重心理負擔，影響生活質量。此時，治療需兼顧療效與人文關懷，醫生既要堅守學術原則，也要站在患者角度理解其心理訴求。正如吳一龍教授所言，醫學是一門藝術，臨床實踐中需融合理工科的嚴謹與文科的人文關懷，才能實現“讓患者過得好”的治療目標。

問：如果一線采用FLAURA2研究（化療+奧希替尼）的聯合治療模式，將化療手段前置，是否會對后續的耐藥機制產生影響？如何看待MARIPOSA研究（埃萬妥單抗+蘭澤替尼）一線治療EGFR經典突變的治療價值？

苗茜教授：MARIPOSA研究（埃萬妥單抗+蘭澤替尼）的核心優勢與三代TKI取代一、二代TKI的邏輯一致，三代TKI通過提前阻斷T790M耐藥通路實現療效突破，而MARIPOSA研究方案則提前針對MET通路耐藥進行干預，在耐藥機制防控上向前邁進了一步。

該方案的主要挑戰在于副反應管理，目前臨床中已通過多種前置干預手段降低毒性影響。若未來能進一步優化副反應防控策略，且埃萬妥單抗皮下劑型獲批，這種雙抗聯合模式有望在EGFR經典突變一線治療中占據更重要地位，其機制創新屬性具有顯著的臨床吸引力。

鄭迪教授：預防耐藥機制出現對生存的貢獻遠大于耐藥發生后的解救治療，這一點已得到證實。個人并非不認可MARIPOSA研究的價值，實際上去年講課中我就預測該方案從機制上具備獲得OS獲益的理論基礎，其核心優勢在于針對MET通路耐藥的提前干預。從數據來看，MET通路耐藥發生率從13%降至3%，改觀顯著，這是其療效的重要支撐。

目前MARIPOSA研究中拉澤替尼聯合埃萬妥單抗組的OS數據尚未成熟，對照組OS約37個月，而聯合組有望延長十幾個月突破50個月，若實現將成為史上OS最長的EGFR一線治療研究。但僅靠改變10%左右人群的耐藥機制，難以解釋如此顯著的OS獲益，推測存在被忽略的潛在機制，埃萬妥單抗的抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）免疫效應，可能正是這一免疫機制帶來了長拖尾效應，促成了超長OS表現。

個人認同苗茜教授對該方案價值的判斷，但需客觀看待其未廣泛普及的原因：一是副作用，二是價格。即便未來推出皮下制劑，也僅能解決輸注反應等部分副作用問題，整體毒性管理仍是關鍵挑戰。

問：三代EGFR-TKI耐藥后，無論是采用MARIPOSA研究模式（埃萬妥單抗+蘭澤替尼）或HARMONi研究模式（依沃西單抗+化療），此時的三代EGFR-TKI是否需要繼續聯用？

胡威教授：三代EGFR-TKI耐藥后是否續用原藥，是臨床中較為棘手的問題。從克隆進化學說角度分析，靶向治療有效階段，敏感細胞群體占主導；當出現新的耐藥時，腫瘤細胞群體已不再以原敏感克隆為主。因此，若有新的治療方案替代，個人不會繼續沿用原三代EGFR-TKI，會果斷停用原藥并選擇新方案。但這一決策需以反復基因檢測為核心依據。若檢測發現新的優勢克隆群體，可結合基因檢測峰度值等結果再去做考量。

放療與全身治療的結合是另一個值得探討的話題。在胸部腫瘤治療中，放療作為局部治療手段，通常在全身病灶控制良好、僅局部存在殘留時介入；或在靶向、化療耐藥進展后，針對局部進展病灶干預。腦部病灶較為特殊，可視為獨立病灶群體，進展后可單獨進行局部放療處理。

靶向、化療等全身治療與放療的結合策略，正如鄭迪教授所言，是兼具科學性與人文性的高深藝術。臨床決策時需綜合評估患者全身狀況、病灶分布特征及治療反應，過程中需審慎考量多種因素。

王季穎教授：三代EGFR-TKI耐藥后的用藥決策，需以基因檢測結果為核心依據。若活檢及基因檢測明確為MET通路旁路突變導致耐藥，個人會選擇雙靶治療方案，即不停用奧希替尼，加用MET抑制劑。臨床中也曾遇到BRAF V600E突變耐藥的患者，采用三種靶向藥聯合治療方案，療效尚可，但需密切監測靶向藥相關不良反應。多項研究已證實，針對明確耐藥通路的雙靶治療療效優于單靶治療，單純使用MET抑制劑難以達到理想效果。

若耐藥機制不明確，無法為治療提供清晰方向，則以化療為基礎治療方案，可根據情況聯合貝伐珠單抗、伊沃西單抗或埃萬妥單抗等藥物，此時會停用原三代EGFR-TKI。

鄭迪教授：三代EGFR-TKI耐藥后，明確耐藥機制是關鍵，因此需強調二次活檢的重要性。我院臨床檢測中，MET通路改變發生率為個位數，低于研究中10%-15%的水平。當前雖有SACHI研究獲批MET擴增適應癥、伯瑞替尼2026年將進醫保，但MET檢測仍存在標本選擇、檢測平臺、cut-off值不統一等問題，組織活檢仍是更可靠的檢測方式，MET擴增檢測的金標準仍需重視，不同NGS平臺、標本類型得出的結果可靠性需審慎評估。

耐藥機制不明時，化療聯合貝伐珠單抗是我個人臨床實踐中的優選方案，IMpower151研究顯示該方案PFS達8.3個月，療效明確。但需注意，當前新獲批的MARIPOSA2、化療聯合埃萬妥單抗、伊沃西單抗、蘆康沙妥珠單抗等方案，均未與化療聯合貝伐珠單抗這一方案直接對比，若開展頭對頭研究，其PFS能否陽性存疑，OS獲益也尚不明確。

我對耐藥患者的檢測策略為“三重檢測”：NGS檢測、MET擴增FISH檢測及PD-L1檢測。若PD-L1高表達，會優先選擇化療聯合伊沃西單抗，即便對HARMONi系列研究有不同見解，仍認為這是PD-L1高表達患者的最優選擇之一。

蘆康沙妥珠單抗二線未進醫保，但其研究結果值得關注，不僅PFS陽性，OS結果尤為亮眼。對比來看，HARMONi-A研究OS雖有統計學意義，但非預設關鍵終點，統計學效能不足，且實驗組OS約17個月，僅較對照組延長2-3個月；若患者前序三代TKI治療PFS約20個月，整體生存期約40個月（只是大致預估），與現有標準治療相當。而蘆康沙妥珠單抗二線治療預測OS可超30個月，疊加前序治療后整體生存期有望達50個月左右，這對現有治療模式構成重大挑戰，未來或成為新的標準治療。

問：如果患者出現緩慢進展，單個病灶略有增長，但整體都控制良好，應在原有靶向藥物的基礎上再增加一個藥物（如貝伐珠單抗）去聯合治療？還是應針對緩慢進展部位進行局部放療或消融？臨床實踐中也經常遇到患者CEA值小幅升高的情況，應該繼續觀望還是增加局部處理手段？

苗茜教授：臨床中對CEA（癌胚抗原）指標的過度依賴問題亟待重視，國外醫生曾專門指出中國醫生存在“依賴CEA診療”的現象，這一問題在臨床中確實普遍存在。個人曾針對CEA指標變化開展研究并查閱相關文獻，發現CEA的臨床價值存在明顯局限性：其敏感性存在個體差異，且并非肺癌特異性指標，腸道疾病等也可能導致其升高，盲目以CEA指導治療極易引發誤判。

兩個臨床案例足以說明問題：其一，某患者CEA持續翻倍升高，進一步全腹檢查后確診為早期腸癌；其二，某術后患者MRD陰性且完成規范治療后，CEA從數十升至數百，但反復PET-CT、ctDNA檢測均為陰性，直至2年后肝臟磁共振才發現0.4cm的微小病灶，該病灶小到介入科拒絕射頻消融，患者長期無癥狀，持續服用靶向藥即可控制。

CEA雖具一定敏感性，但絕不能作為實體瘤診療的核心依據。指南及臨床規范均明確，實體瘤治療需以影像學證據為核心，需明確發現病灶才能制定治療方案，僅憑CEA升高調整治療方案既不合理也不科學。臨床中常出現患者因CEA升高要求換藥、產生焦慮失眠等問題，這種過度關注往往源于醫生對患者的引導偏差。對于實體瘤而言，診療應聚焦“可見病灶”，而非與CEA等腫瘤標志物“對抗”，避免過度診療及不必要的心理負擔。

王季穎教授：完全認同苗茜教授關于CEA的觀點。臨床治療的核心目標是讓患者“活得長、活得好”，而非單純降低腫瘤標志物指標。但實際中，部分醫院確實存在“CEA升高即加用化療”的現象，僅以指標變化指導治療，忽視了患者整體狀況與影像學證據，這種模式亟待糾正。

胡威教授：針對緩慢進展的處理，核心是先評估病灶位置、轉移部位及大小，判斷是否適合放療。需注意放療與靶向、免疫治療存在肺損傷等毒性疊加風險，若轉移病灶較小且位置允許，在風險可控的前提下，放療聯合原治療方案是可行的優選策略。

臨床中曾遇到典型案例，患者經一代、二代、三代TKI及化療反復調整后，始終存在孤立性病灶，雖疾病進展緩慢，但兩年后因心理無法承受病灶持續存在而自殺，這一悲劇令人惋惜。因此，對于緩慢進展患者，不能僅關注病灶大小變化，還需重視心理狀態。即使部分呼吸科或腫瘤科醫生對局部治療存在顧慮，也應積極與外科、放療科等多學科醫生會診，為患者提供更多治療選擇，避免因單一治療思路忽視患者心理需求。

鄭迪教授：臨床中有一些治療決策偏差并非因為耐藥本身，而是患者的焦慮情緒，本質是對死亡的恐懼。國內醫學教育與臨床實踐中，對腫瘤患者焦慮的處理和指導存在明顯不足，這直接導致患者因CEA波動、擔憂耐藥而過度訴求治療調整，即便未達到指南規定的治療變更時機，仍迫切要求干預，本質是焦慮問題未得到有效疏導，這是當前醫學教育與醫療體系的短板。

針對Ⅳ期患者（如合并多發胸膜轉移）治療后出現“寡殘留”（如僅存單個可見病灶）是否需局部根治性治療（手術、消融、放療）的問題，臨床中常見患者提出此類訴求，尤其ALK融合陽性患者因CR率高，更易產生“切除殘留病灶以求根治”的想法。但臨床中不乏此類患者術后半年至兩年內出現轉移復發的案例，需理性看待局部根治的價值。

Ⅳ期肺癌患者首先需學會接納疾病，樹立“與癌共存”的理念，EGFR-TKI等靶向藥物僅能抑制腫瘤生長，無徹底清除癌細胞的作用。影像學顯示的“寡殘留”，實際可能存在顯微鏡下的微小病灶，局部治療無法完全清除。雖局部治療可降低腫瘤負荷，但這種降低對OS的獲益尚不明確，而手術、放療等局部治療對患者生活質量及免疫功能的不良影響卻明確存在，即便微創手段也無法完全平衡療效與并發癥的關系。

個人不主張對“寡殘留”積極開展局部根治性治療，更推薦“與癌共存”的管理模式。局部治療的合理時機應是靶向治療期間出現“寡進展”（孤立性病灶進展）時，此時采用放療（標準方案）等局部干預，同時維持原TKI治療，才能實現療效最大化。需注意“寡殘留”與“寡進展”的區別：寡殘留病灶的癌細胞多呈惰性，生長緩慢且對治療反應較差，過度干預意義有限。

病例答疑

病例一：患者為75歲男性，幾十年吸煙史，肺腺癌ⅣB期，骨轉移，2025年9月基因檢測顯示EGFR L858R和TP53，目前正在服用奧希替尼+地舒單抗兩個月，病灶縮小。醫生認為如果想要效果更好，建議做四次化療，請問這個年齡階段的患者應該如何選擇？

王季穎教授：個人不認同對單純骨轉移患者加用化療的方案。若患者服用奧希替尼兩個月后已明確出現腫瘤退縮，且一般狀態良好，在治療進入第三個月時追加化療的臨床意義有限，獲益程度并不理想，尤其僅存在骨轉移這一單一病灶的情況下。對于70多歲的老年患者，治療決策更應優先考量生活質量與治療耐受性。采用“奧希替尼+地舒單抗”的方案，既能通過靶向藥有效控制腫瘤，又能借助地舒單抗針對性管理骨轉移，無需額外加用化療增加身體負擔。若為我的患者，在此治療背景下，不會選擇加用化療。

胡威教授：腫瘤內科醫生對骨轉移的擔憂程度相對較低，一方面是骨轉移對器官功能的直接危害較小；另一方面，以75歲的老年患者為例，治療需重點關注耐受性。若為單發骨轉移，可考慮放療介入；若為多發骨轉移，患者骨髓功能可能本就不佳，加用化療可能引發嚴重骨髓抑制等災難性事件，風險極高。因此，不建議對這類老年骨轉移患者加用化療，更推薦繼續單藥靶向治療維持，直至單藥治療失效或無法耐受時，再重新評估并考量其他治療方案。

鄭迪教授：同樣反對在骨轉移緩解期中途加用化療，核心邏輯在于“治療決策的一致性與合理性”。我常向患者明確：調整治療方案要基于兩種核心情況——耐藥或不耐受。若患者服用奧希替尼兩個月后腫瘤已退縮、耐受良好且骨轉移無進展，此時處于明確緩解期，加用化療缺乏醫學指征，邏輯上存在矛盾。

若患者認可化療的治療價值且不排斥，更合理的策略是“耐藥后再使用”，而非緩解期中途加用。從療效邏輯看，若認為化療聯合靶向需盡早使用才能獲益，就應在治療初始即采用聯合方案，中途追加既無證據支持對穩定骨轉移病灶更有效，還可能提前消耗患者對化療的耐受性。臨床決策需避免“中途變更”，這可能導致“兩頭”都不討好：既無法證明能延長OS，還會因額外毒性降低生活質量。

苗茜教授：理解各位教授的觀點，但針對“吸煙多年、合并TP53突變且存在骨轉移”的患者，需結合其特殊臨床特征調整策略。從患者治療兩個月后即咨詢是否加用化療的行為來看，其對當前靶向治療效果存在明顯焦慮，這種焦慮往往源于病情本身的復雜性，此類患者通常對單藥靶向治療的反應不及普通患者。

臨床研究數據顯示，骨轉移病灶的單藥靶向治療中位控制時間確實短于肺轉移、胸膜轉移等病灶，部分骨轉移甚至表現為“頑固性進展”，屬于治療難點；同時，重度吸煙患者的單藥靶向治療效果普遍較差，中位控制時間顯著縮短。結合“吸煙+TP53突變+骨轉移”三重不利因素，患者單藥治療的長期獲益可能受限。

因此，對于此類患者，個人可能會推薦加用化療，這也正是改良版FLAURA2方案的適用場景之一。

鄭迪教授：專家希望向患者傳遞對治療方案的研究認知，闡明方案制定的底層邏輯，助力患者建立自我認知。以“推遲耐藥”的觀點為例，其邏輯存在矛盾——若認可該機制，理應初始即用藥而非中途更換。

針對L858突變療效的認知，需結合檢測方式判斷：組織檢測的突變豐度難以全面反映腫瘤負荷的基因豐度，血液檢測結果相對更可靠。因缺乏針對性研究，不能給患者貼上“L858R突變療效必然不佳”的標簽。

隨著基因檢測技術靈敏度提升，低豐度L858R突變患者被更多識別，這類患者因突變細胞占比低，靶向治療療效自然較短，但這并非絕對規律。在檢測技術尚不敏感的時期，曾有純合L858R突變合并腦轉移患者服用吉非替尼后存活十余年且已停藥，可見不能僅憑L858R突變給患者“療效不佳”的定論。

在臨床實踐中，個人會先為L858R突變患者進行一個月靶向治療評估：若療效為疾病穩定（SD），會考慮完善深度基因檢測或聯合化療。臨床中不乏L858R突變患者服用一代或三代靶向藥實現長期生存的案例，TP53突變也同樣如此。

苗茜教授：非常贊同鄭迪教授的觀點。首先，我們通常不參考組織突變豐度，因為多數初診患者的檢測基于組織樣本，而組織豐度本質是分子與分母的比例，該比例受取樣影響極大。相比之下，血液中的突變豐度更能反映腫瘤整體負荷，因其分母固定，分子差異可直接體現腫瘤的實際情況。

病例二：患者為59歲女性，2025年5月確診肺腺癌Ⅳ期，EGFR 21突變，胸膜轉移，伴有胸水。服用阿美替尼6個月，胸水已經極少，原發灶縮小，胸膜病灶縮小。現在為了延長耐藥時間，是否需要采用放療或手術手段介入？

胡威教授：對于Ⅳ期患者，初期若腫瘤負荷過高，按照傳統放療觀點無法完全覆蓋所有病灶，此時不主張放療介入。病灶分散時難以全面處理，放療科醫生也無計可施；當病灶得到較好控制、相對集中后，治療難度會顯著降低。因此，放療介入的合適時機通常是在靶向治療起效且病情穩定，同時病灶無法進一步緩解之時。

苗茜教授：以胸膜轉移患者為例，部分患者曾有胸水且已檢出癌細胞，但靶向治療后，胸膜小結節轉移灶常因影像無法識別、血檢轉陰，僅殘留單個可見病灶時，患者多傾向手術切除，部分醫院也會開展此類手術。但個人對此持明確反對態度：一是Ⅳ期患者術后仍需持續服藥，手術未改變用藥現狀，根治及停藥目的均無法實現；二是術后復發風險較高，胸膜轉移患者復發后易出現胸腔塌陷、萎陷，嚴重降低生活質量。

對于局部寡轉移或者寡殘留以及寡進展的患者，相比手術，局部治療中放療或消融更為可行，且放療優勢更突出。當前放療技術雖設備迭代（如重離子、中子等），但核心原理成熟穩定；消融技術（如微波、冷凍等）雖類型多樣，但其能量穩定性不及傳統外照射放療，療效受操作醫生、能量控制、介入層次等因素影響，均質性較差，因此放療的穩定性更具保障，優先推薦放療。

對于手術，僅建議腦轉移伴嚴重水腫、病情緊急的患者，因其可快速緩解癥狀；對于晚期患者其他殘留病灶，均不建議手術，需格外謹慎。

胡威教授：消融、粒子植入等治療手段已應用數十年，而放療歷經百年發展至今，背后有其核心優勢邏輯。以超聲引導消融為例，此類治療效果與操作手法密切相關，且易出現冷點、熱點問題，受溫度控制限制，無法將溫度提升至理想水平，療效因此受限。放療在這一維度更具優勢，無論是SBRT還是質子、重離子放療，均能精準控制劑量分布，基本無需擔心冷點等影響療效的問題。

王季穎教授：個人同樣不推薦晚期患者手術。當前即使是ctDNA、MRD檢測及CT等影像學檢查，也無法完全排查微小轉移病灶。晚期治療的核心目標是延長生存期、提升生活質量，而非以手術為目的。無論微創與否，手術都會造成創傷并改變免疫微環境，可能激發原本蟄伏的微小病灶；且切除主病灶既不改變疾病進程及耐藥機制，還可能因術中停藥導致疾病進展。

晚期患者放療介入需嚴格把握指征，主要包括：嚴重骨轉移止痛、腦部等關鍵部位病灶控制、病灶壓迫或阻塞引發嚴重癥狀，以及出現寡進展或寡轉移時聯合局部治療以強化控制。對于病情平穩的患者，如59歲且身體狀況良好者，建議維持穩定狀態，與家人共度時光，避免不必要的治療折騰。

鄭迪教授：手術、放療、消融等局部治療手段雖理論上屬根治性手段，但其實僅手術可能實現徹底根治。對晚期患者實施局部治療需明確目的，核心應是解決壓迫等癥狀，而非期望通過藥物縮瘤后結合局部治療根治殘留病灶，后者基本無法實現。

以LAURA研究為例，EGFR突變陽性Ⅲ期不可切局部晚期患者，接受根治性放療聯合化療后，進展比例仍達95%。該研究對象為局部晚期而Ⅳ期，即便如此，根治性局部治療后復發率仍極高。若將此場景遷移至Ⅳ期肺癌寡殘留患者，無論采用消融還是放療，因無法排查所有微小轉移灶，復發率只會更高。放療計劃僅能覆蓋影像學可見病灶，而早期肺癌手術對切除范圍要求極高仍可能殘留，而晚期患者放療更是難以實現完全覆蓋。

病例三：患者為63歲女性，肺腺癌，伴骨轉移，2025年1月9日基因檢測顯示EGFR L858R和TP53，采用伏美替尼+地舒單抗，目前右肺病灶變大，左肺不變且伴有胸腔積液。是否可以換成蘆康沙妥珠單抗？目前不知道PD-L1表達，是否可以使用免疫治療？

王季穎教授：堅持主張對病灶進行組織活檢基因檢測。血檢結果的可靠性不足，且檢測結果受檢測公司等因素影響，若未檢出異常，其參考價值有限；同時，血檢也難以有效排查小細胞轉化等關鍵問題。因此，后續治療決策需基于組織活檢結果制定。若患者確實無法進行組織活檢，選擇化療聯合貝伐珠單抗的方案會更為穩妥。

苗茜教授：該患者為不吸煙女性，目前出現胸腔積液增多及肺部病灶增大，考慮臨床進展。患者自1月確診至今僅十個月，靶向治療控制時間較短，若由我制定方案，會優先選擇培美曲塞+卡鉑化療+依沃西單抗。靶向治療效果不佳往往存在復雜因素，在患者無法獲取組織樣本的情況下，個人更傾向選用依沃西單抗。

不傾向將TROP2 ADC藥物用于一線治療，因其毒副反應較大；而靶向控制時間短的患者，方案選擇需結合臨床判斷而非單純依賴數據。從安全性角度，TROP2 ADC的口腔黏膜炎、骨髓抑制等毒副反應較突出，更適合置于三線，待二線方案進展后再考慮使用蘆康沙妥珠單抗。

胡威教授：基于我們對三代EGFR-TKI耐藥后病例的回顧性分析，個人對免疫治療在該群體中的應用并不太看好，臨床中會優先選擇培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗的方案，僅在該方案控制不佳時再考慮免疫治療。我們在其他瘤種中對蘆康沙妥珠單抗有初步嘗試，其副作用相對可控，對該藥物的期待較高。我們的分析顯示，含免疫治療的方案與EP+貝伐珠單抗方案相比，在有效率等方面無顯著差異，通過觀察的五十余例患者中，兩類方案療效也基本相當。

鄭迪教授：制定治療方案需明確核心目標、選擇依據、替代方案及潛在代價。以靶向治療期間出現病灶增大伴胸水增加的病例為例，需先明確診斷，雖非所有胸水均含癌細胞，但需排查；更關鍵的是明確耐藥機制，不可急于啟動治療。腫瘤治療中“選擇重于努力”，方向錯誤可能導致嚴重后果，延遲一兩周治療以明確方向更為穩妥。

對考慮免疫治療的患者，強烈建議行PD-L1檢測。與癌共舞論壇的調研顯示，三代EGFR-TKI耐藥患者中PD-L1高表達比例約13%，與一線報道的15%左右基本一致，此類患者或可從化療聯合依沃西單抗中獲得長生存，需重視該檢測。若未明確免疫高表達指標，化療聯合貝伐單抗是較優選擇。

蘆康沙妥珠單抗存在明確副作用風險，個人在臨床中遇過多例患者出現嚴重口腔及食道潰瘍，影響吞咽和體重。但該問題有改善潛力：目前已有藥企研發出潰瘍治療藥物，若能探索出提前預防的策略，其應用前景值得期待。不過當前蘆康沙妥珠單抗的OS結果尚未完全公布，最佳治療地位尚未定論。期待醫保能納入更多有效藥物及方案，讓中國肺癌患者獲益。

鄭迪 教授

上海市肺科醫院

腫瘤科主任醫師

中國醫藥教育協會肺部腫瘤專委會副主任委員

中國醫藥教育協會肺部腫瘤專委會患教中心主任委員

中國醫藥教育協會肺部腫瘤專委會藥物臨床試驗分委會副主任委員

中國醫藥教育協會肺部腫瘤專委會常委

吳階平醫學基金會腫瘤多學科診療專委會常委

上海市抗癌協會胸部腫瘤專業委員會委員

中國臨床腫瘤學會和美國臨床腫瘤學會會員

美國科羅拉多州大學癌癥中心腫瘤內科博士后

創辦和參與策劃中國醫藥教育協會肺部腫瘤專委會“北斗蜚聲”在線肺癌患教系列節目和“群英e萃”在線肺癌多學科會診項目。

胡威 教授

遵義醫科大學附屬醫院

主任醫師

博士及博士后合作導師

西放青委會 常委

CACA安寧療護醫療專委會 常委

CSCO腫瘤心臟病專委會 委員

CACA腫瘤整合心臟病專委會 委員

中華預防醫學會放射衛生專委會 委員

貴州省腫瘤學會 委員

“黔醫人才”及“西部之光”計劃，國家癌癥中心優秀學員，長期從事以放化療、分子靶向、免疫等為主的惡性腫瘤綜合治療，主持國家自然科學基金在內科研項目9項。

苗茜 教授

福建省腫瘤醫院

胸部腫瘤內科副主任醫師

中國醫藥教育協會肺部腫瘤專委會秘書長

中國醫藥教育協會肺部腫瘤專委會臨床試驗分會秘書

福建省肺癌專業委員會青年委員會委員兼秘書

王季穎 教授

上海市肺科醫院

腫瘤科副主任醫師

中國醫藥教育協會肺部腫瘤專業委員會規范化患教中心秘書長

中國醫藥教育協會肺部腫瘤專業委員會常委

中國醫藥教育協會呼吸病康復委員會專家委員

上海市抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會青年委員會常務委員

上海市女醫師協會肺癌專業委員會委員

上海市醫學會呼吸病學專科分會呼吸肺癌學組委員

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