3天“斃”掉118個藥！百億品種團滅、龍頭折戟，“7·22”風暴為何再襲？

圖源：豆包

馬上到年關，三則看似分散的消息，幾乎同一時間砸向行業。不僅如此，在眾多品種中，百億級大品種、首仿爭奪戰、改良新藥這些明星賽道也未能幸免。這些驟然增多的上市申請折戟背后，是NMPA驟然增多的藥品通知件。

事實上，當11月17日，NMPA罕見下發77個藥品通知件送達時，行業已窺得熟悉信息，諸多業內人士認為這是仿制藥審評、審批收緊的信號；而當12月3日，CDE官網正式發布《化學仿制藥藥學研究重大缺陷（試行）（征求意見稿）》和《化學仿制藥生物等效性研究重大缺陷（試行）（征求意見稿）》兩則征求意見稿之時，行業終于正式確認，風起了。

情理之中，意料之內。

12月16日、17日、18日，NMPA官網三天累計公布百余條藥品通知件信息之時，十年前那場重塑行業格局和走向的“7·22臨床數據核查風暴”，似乎正在以新的形式卷土重來。

三天118個藥品被“斃”，發生了什么？

國家藥監局官網數據顯示：僅12月16-18日三天，NMPA官網便密集公布了118條藥品通知件送達信息，醫藥人都知道，這意味這些藥品的上市申請，不管是主動撤回還是被拒，反正這次“黃了”。

整個12月至今，此類通知已達166條?；仡櫹掳肽?，10月11日單日43條、11月17日單日77條的峰值已屢見不鮮。

從企業和品種方面，無論企業大小、賽道冷熱，只要研究存在缺陷，似乎均難逃一“件”否決。

典型如熱門大品種遭遇“團滅”。

以百億市場規模的精神藥物布瑞哌唑為例，12月初，苑東拿下片劑首仿，齊魯緊隨其后。本是大歡喜開局，誰成想，山東朗諾、河北龍海、浙江華義三家企業針對不同劑型（口服混懸液、口崩片、片劑）的申請同日被“拒”，涵蓋了2.2類新藥、3類與4類仿制等不同申報路徑。

除此之外，11月14日收到通知件的非布司他片、注射用阿立哌唑，12月16日收到通知件的比拉斯汀口服溶液、沙美特羅替卡松吸入氣霧劑，18日收到通知件的沙庫巴曲纈沙坦鈉片等都是大藥企爭相布局，甚至是爭搶首仿的大品種。

細分龍頭也未能幸免。在12月16日公布的通知件中，吸入制劑龍頭長風藥業的核心品種，用于哮喘治療的沙美特羅替卡松吸入氣霧劑赫然在列，

據悉，該品種原研國內市場年銷售額近20億元，目前國內市場主要有粉霧劑和氣霧劑兩種，健康元歷經多次申報于2024年拿下粉霧劑首仿，但氣霧劑始終未有突破，隨著長風藥業此次折戟，氣霧劑更是難上加難。

“改良新藥”與“藍海首仿”同樣遇阻。

來自東陽光藥的苯磺酸氨氯地平顆粒，該產品是按照化藥注冊分類2.2類申報注冊，也就是說是一款改良新藥，此前該品種上市產品主要為片劑、膠囊、滴丸等，暫無顆粒劑型獲批。

不過，對于氨氯地平這樣一款常用降壓藥而言，其價格和競爭都已經到了水深火熱之中，早在2018年4+7之時，片劑就達到了0.15元/片，隨著后續4+7擴圍、集采續約等，價格幾乎已經穩定在0.1元/片，公開信息顯示，擁有氨氯地平口服劑型的國內仿制藥企業已經近百家。

再例如九典的吲哚美辛凝膠貼膏，同樣在12月17日收到通知件。不過，緊接著，12月17日晚間，九典就發布了公告稱，該品種由公司主動撤回申請，后續公司將補充完善相關研究后重新啟動申報注冊程序。

值得一提的是，這并非其首次折戟。早在于2023年11月，九典就完成了該品種的Ⅲ期臨床試驗并取得總結報告，并于2023年12月向國家藥品監督管理局提交了上市許可申請并獲得受理。今年10月，九典的吲哚美辛凝膠貼膏一項補充申請被下發通知件。

從百億級大品種，到細分賽道龍頭；從首仿爭奪，到改良新藥探索；從擁擠紅海，到看似仍有空間的藍海?？梢钥吹剑@次密集而嚴苛的藥品審評收緊風暴早已信號累累。

“7·22”風暴又刮起來了

“審核變嚴了?！?/p>

這是過去幾個月里，很多仿制藥企在申報過程中的直觀感受：一些細微的原則或技術問題都被通知撤回或退審，就連不少仿制藥CRO都多次暫停、撤回項目，準備重審。

真的“寒意”來襲，要算是12月3日CDE官網發布的兩則重磅征求意見稿：《化學仿制藥藥學研究重大缺陷（試行）》與《化學仿制藥生物等效性研究重大缺陷（試行）》。

兩份文件給仿制藥研發與申報的質量畫出新的高壓“紅線”，被普遍解讀為審評標準全面收緊、監管前移的明確信號。

一種似曾相識的行業氣氛正在回潮：十年前“7·22”臨床核查重塑行業秩序，十年后，仿制藥在審評體系中迎來更深刻的一次拐點。

更直觀的“震感”，體現在藥監局激增的“藥品通知件”的送達數量上。簡單來講，藥品通知件是藥監部門在審評過程中出具的具有法律效力的行政文書，其核心功能是告知申請人審評結論或補充要求，本質上是審批未能通過的體現。

短短3天就有超過100個通知件發出，當前跡象與2015年那場著名的“7·22風暴”諸多相似，令行業“聞風喪膽”。

說起7·22風暴，行業并不陌生。2015年7月22日，原國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發布了一則公告《國家食品藥品監督管理總局關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告（2015年第117號）》，要求對全部已申報待審的藥品注冊申請進行臨床試驗數據自查。對于自查發現數據不真實、不完整的產品，可以主動撤回，未主動撤回，但被發現有問題的藥品注冊申請，不僅不予批準，還要責任到人，甚至面臨刑事責任。

公開數據顯示，在該公告發布后的一個月左右時間，1622個自查品種，就有20%主動撤回，到了2015年12月31日，申請人主動撤回藥品注冊申請高達1009個，撤回和不予批準的總數占應當核查的比重達到89.4%。波及范圍之廣、手段之嚴厲、影響之深遠。這起事件也成了被行業銘記于心的“7·22風暴”，而且在全球藥品監管歷史上，都是里程碑式的存在。

那么，為何如今CDE的這兩份征求意見稿，會被行業認為是仿制藥的“7·22風暴”呢？

這離不開過去十數年里，仿制藥行業在發展過程中形成的一種追求快速獲批的模式。有從業者表示，不少企業為追求短期利益，形成了“重申報、輕研究”的研發模式，企業在前期研究中盡可能簡化研究內容，提交質量相對不高的申報資料，利用藥品審評過程中的“發補”機制，快速完成項目的申報，以便更快地上市。

這種研發模式雖然能讓產品快速通過審批，但臨床效果堪憂，藥品質量參差不齊；對認真投入研發、注重質量的企業形成不公平競爭，行業內“劣幣驅逐良幣”；審評人員需要花費大量精力處理不完整、不合規的申報材料，發補要求企業完善研究，浪費審評資源，降低審評效率。

如今，CDE畫出兩條高壓紅線，更是為了促進仿制藥質量提升、優化審評機制，從源頭杜絕低水平申報，提高審評效率。

這兩份重磅文件明確列出數十項重大缺陷項，針對這些缺陷，一票否決、不予批準，形成了仿制藥審批的兩條高壓紅線。

具體來說，《化學仿制藥藥學研究重大缺陷》中明確，包括核查檢驗結果不符合規定、申報資料不完整或共用研究數據、參比制劑選擇不符合要求、審評期間發生藥學變更需要重新生產樣品及重新進行穩定性考察的、原輔包未通過審評審批或者質量、來源不符合要求的、處方工藝研究存在缺陷需要重新生產樣品及重新進行穩定性考察的、結構確證錯誤、質量研究及穩定性研究存在較大缺陷（如未對主要質控項目進行研究、雜質含量不可接受、藥品質量低于已上市同品種等）等多種情形。

企業若想順利通過審評，必須確保從原料藥源頭到制劑成品的全鏈條質量控制，避免在關鍵環節（如參比制劑選擇、生產工藝穩健性、雜質研究、穩定性考察等）出現根本性疏漏。審評期間涉及需要重新生產新的批次并進行穩定性考察的變更（如工藝、場地、處方變更）都將直接被拒。

《化學仿制藥生物等效性研究重大缺陷》則主要包括生物等效性研究不充分或不足、分析檢測存在缺陷、統計分析缺陷、申報資料存在錯誤或缺失等。文件從分析技術手段、實驗設計、統計分析、資料缺失等多方面提出要求，從臨床效果面杜絕低質量藥品。

兩條高壓紅線，正在實質性地推動仿制藥研發從"通過審評"向"實現高質量"轉變，申請人必須對申報資料的真實性、完整性與科學性負全部責任，審評機構不再為前期研究的重大疏漏提供程序救濟。許多從業者直言：“過去是做不好還能補，現在錯一點就被判‘出局’了?！?/p>

這種審評邏輯的轉變，讓“一次通過率”成為考驗研發能力的關鍵指標與仿制藥企業的“生存指南”。

雖然這兩個紅線文件尚在征求意見階段，但回到最近幾天平均每天都有40個藥品上市申請未被批準或主動撤回這件事來說，審評端從嚴“收口”的信號已經非常明確了。尤其是當監管明確從原料藥到制劑、從試驗設計到數據真實性，全鏈條的審核漏洞都可能成為“出局理由”后，退審量的激增，其中不乏藥企面對即將升級的審評考核，提早、主動適配新規要求的動作。

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