分子病理驅(qū)動的圍手術(shù)期風(fēng)險分層：HER2與MSI重塑晚期胃癌新輔助治療預(yù)后格局

分子與病理特征助力識別胃癌高危人群，優(yōu)化新輔助及轉(zhuǎn)化治療中的精準(zhǔn)分層與生存獲益。

晚期胃癌（AGC）在西方國家多于進(jìn)展期確診，術(shù)后復(fù)發(fā)率與遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險依然居高不下[1]。隨著FLOT等新輔助化療（NAC）及“轉(zhuǎn)化治療—轉(zhuǎn)化手術(shù)”策略的普及，如何在術(shù)前準(zhǔn)確識別真正獲益人群，成為精準(zhǔn)治療時代的核心問題之一[2]。

既往分子分型結(jié)果提示，高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）亞型總體預(yù)后較好，并對免疫治療敏感；而HER2擴(kuò)增則常被視作“更具侵襲性”的標(biāo)志，并在轉(zhuǎn)移性人群中已經(jīng)確立為靶向治療的重要依據(jù)[3]。然而，在接受新輔助/轉(zhuǎn)化化療并行根治性手術(shù)的晚期胃癌人群中，HER2與MSI的真實(shí)臨床意義并不清晰：它們是否仍然代表“預(yù)后不良”，抑或在強(qiáng)化化療和手術(shù)篩選后，呈現(xiàn)出完全不同的生物學(xué)行為？

European Journal of Cancer Prevention

研究設(shè)計

本研究為單中心回顧性觀察性隊(duì)列研究，納入2010年至2023年期間在錫耶納大學(xué)醫(yī)院接受新輔助或轉(zhuǎn)化化療并隨后行根治性胃切除的局部進(jìn)展期或少數(shù)可切除轉(zhuǎn)移的胃腺癌患者共121例。入組標(biāo)準(zhǔn)包括：組織學(xué)確診胃癌、臨床分期＞cT2N0（即侵犯肌層以外或影像學(xué)證實(shí)淋巴結(jié)陽性）、接受至少兩個周期含F(xiàn)LOT/DOX、ECF/EOX或FOLFOX方案的化療并完成可治愈性手術(shù)，且具備用于HER2與MSI評估的腫瘤組織；既往存在其他惡性腫瘤者被排除。所有患者在治療前均接受胃鏡活檢及胸腹增強(qiáng)CT，并在必要時進(jìn)行診斷性腹腔鏡檢查，病例由上消化道腫瘤MDT統(tǒng)一討論?；熀?–6周行手術(shù)切除，病理學(xué)根據(jù)Lauren及WHO分型、Becker腫瘤回縮分級、淋巴血管/神經(jīng)侵犯及ypTNM進(jìn)行系統(tǒng)評估。HER2狀態(tài)通過Ventana 4B5抗體免疫組化檢測，2+病例進(jìn)一步行FISH；MSI通過MLH1、MSH2、MSH6及PMS2的MMR蛋白表達(dá)評估。術(shù)后按指南進(jìn)行定期隨訪。生存數(shù)據(jù)以Kaplan–Meier及Cox模型進(jìn)行分析，主要終點(diǎn)為總體生存（OS），并探討HER2與MSI對病理應(yīng)答及預(yù)后的影響。

圖1 研究流程

研究結(jié)果

本研究共納入121例接受新輔助/轉(zhuǎn)化化療并行手術(shù)的胃腺癌患者，男性占66.9%，中位年齡66歲。腫瘤最常見于胃下1/3（41.3%），其余位于上、中1/3或呈彌漫性侵犯。臨床分期以Ⅲ期為主（59.5%），Ⅳ期占27.3%。病理上，Lauren彌漫/混合型略多于腸型（50.4% vs 43.0%），WHO分型中乳頭狀/管狀腺癌與低分化伴印戒細(xì)胞癌占主要比例。所有患者均接受含F(xiàn)LOT/DOX為主的圍手術(shù)期化療（66.1%），其余為ECF/EOX、FOLFOX及其他方案。術(shù)式方面，全胃與遠(yuǎn)端胃切除比例相近（55.4% vs 44.6%），R0切除率為69.4%，近七成患者行超D2淋巴清掃，絕大多數(shù)切除標(biāo)本可見明顯殘余腫瘤，Becker 1（0–10%殘瘤）僅占18.2%。圍手術(shù)期安全性總體可控，Clavien-Dindo≥3級并發(fā)癥發(fā)生率9.1%，院內(nèi)死亡率0.8%。

WHO分型中，以乳頭狀/管狀腺癌（47.1%）及低分化伴印戒細(xì)胞癌（31.4%）為主；Lauren分型中，彌漫/混合型略多于腸型（50.4% vs 43.0%）。新輔助治療后，僅18.2%患者殘余腫瘤≤10%（Becker 1），多數(shù)殘瘤仍顯著（Becker 2/3共約74.4%）。MSI-H/dMMR比例為6.6%（8例），MSS為93.4%；HER2陽性為9.9%（12例），90.1%為HER2陰性。所有MSI腫瘤均為HER2陰性（P<0.001）。

按Lauren分型分析， Becker 1中HER2陽性占41.7%，而HER2陰性僅17.0%（P=0.048），提示HER2陽性患者獲得深度病理緩解的比例更高。MSI組臨床分期更晚（所有Ⅱ期均為MSS），Becker分級總體無顯著差異，但值得注意的是，所有ypT0–T1病例（16例）均為MSS。

表1 不同HER2與MSI狀態(tài)下的臨床、病理及治療變量分布

全隊(duì)列5年總生存率為44.7%，中位OS 42.6個月。單因素分析顯示，腫瘤位于上1/3、較高臨床與病理分期（ypT、ypN）、存在神經(jīng)周圍侵犯、行R+切除、淋巴清掃范圍較小、化療方案及影像學(xué)緩解不佳等均與較差生存相關(guān)。HER2與MSI在單因素分析中與OS差異未達(dá)統(tǒng)計學(xué)顯著，但HER2陽性MSS患者5年OS（約77.8%）優(yōu)于HER2陰性MSS（約41.6%），MSI組亦呈生存趨勢較好。

圖2 人群總生存期

多因素Cox回歸進(jìn)一步明確了關(guān)鍵獨(dú)立預(yù)后因子：近段腫瘤（相較下三分之一，HR=3.89）、R+切除（HR=1.98）、ypN3（HR=4.78）及Lauren彌漫/混合型（HR=5.00）均顯著增加死亡風(fēng)險，而HER2陰性狀態(tài)則為獨(dú)立不良因素（HR=3.40，P=0.048）。

表3影響總體生存的多變量Cox比例風(fēng)險模型

總結(jié)

本研究基于121例接受新輔助或轉(zhuǎn)化化療并行手術(shù)的進(jìn)展期胃癌患者，系統(tǒng)呈現(xiàn)了圍手術(shù)期治療中影響長期生存的重要臨床與分子特征。研究明確證實(shí)，強(qiáng)化化療后實(shí)施根治性手術(shù)仍是提高生存的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其中R0切除、較低的ypN分期、腫瘤位于胃遠(yuǎn)端以及影像學(xué)良好緩解均與更佳結(jié)局密切相關(guān)；相反，漿膜層侵犯、ypN3、神經(jīng)侵犯及R+切除顯著提示不良預(yù)后。多模式治療背景下MSI-H的預(yù)后價值受到其極低檢出率、化療反應(yīng)不足及統(tǒng)計效能限制，因此在當(dāng)前化療主導(dǎo)的圍手術(shù)期策略中作用有限，但仍可能在未來免疫新輔助策略中占據(jù)重要位置。

最具臨床啟發(fā)性的發(fā)現(xiàn)來自HER2狀態(tài)，本研究中HER2陽性患者在未接受靶向治療的前提下，即表現(xiàn)出更深度的病理回縮和更長的總體生存，多因素分析進(jìn)一步確認(rèn)HER2陰性是獨(dú)立不良因素。這一結(jié)果與既往基于原發(fā)手術(shù)隊(duì)列的“HER2預(yù)后差”觀點(diǎn)形成對照，提示HER2過表達(dá)在新輔助治療語境下可能代表一種化療敏感型表型。綜上，研究強(qiáng)調(diào)在制定新輔助/轉(zhuǎn)化治療方案時，應(yīng)系統(tǒng)納入HER2和MSI檢測，并呼吁更大規(guī)模前瞻性研究驗(yàn)證其分層價值，以推動基于分子特征的精準(zhǔn)治療。

參考文獻(xiàn)：

[1] Sung H, Ferlay J, et.al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

[2] Yoshida K, Yamaguchi K, et.al. Is conversion therapy possible in stage IV gastric cancer: the proposal of new biological categories of classification. Gastric Cancer. 2016 Apr;19(2):329-338.

[3] Tanner M, Hollmén M, et. al. Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with Topoisomerase IIalpha gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab. Ann Oncol. 2005 Feb;16(2):273-8.

[4] Piccioni, Stefania Angelaa,b, et. al.Impact of HER2 and microsatellite instability status on response to neoadjuvant/conversion therapy and survival in patients with gastric cancer. European Journal of Cancer Prevention ():10.1097/CEJ.0000000000000982, June 26, 2025.

審批編號：CN-173731 有效期至：2026-12-09

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