NSCLC免疫檢查點抑制劑耐藥后的治療困境與策略探索

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前言

免疫檢查點抑制劑，特別是程序性死亡受體-1（PD-1）及其配體（PD-L1）抗體，已徹底改變了晚期非小細胞肺癌的治療格局。對于腫瘤細胞PD-L1表達TPS≥50%的患者，帕博利珠單抗單藥治療展現出優異的療效與可控的安全性，并于2016年獲FDA批準用于一線治療。后續研究進一步證實，即便在PD-L1低表達人群中，免疫聯合化療或雙免疫聯合（如Nivolumab加Ipilimumab）方案亦能帶來相較于化療的生存獲益。然而，盡管取得了顯著進展，絕大多數患者最終仍將面臨免疫治療失效的臨床挑戰，這構成了當前NSCLC治療領域的核心困境。

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免疫治療耐藥的機制

免疫治療耐藥是一個由多重因素驅動的復雜生物學過程，涉及腫瘤細胞內在機制與腫瘤微環境外在機制的動態相互作用。

1. 腫瘤細胞內在機制

腫瘤細胞通過其高度的可塑性進行適應性演化。關鍵機制包括：激活抗凋亡信號通路以增強生存能力；通過表觀遺傳學修飾（如DNA甲基化、染色質重塑）沉默抗原呈遞相關基因（如HLA、B2M），從而逃逸T細胞識別；下調趨化因子（如CXCL9、CXCL10）的表達或激活免疫抑制程序（如IDO1）；以及發生上皮間質轉化，后者不僅促進腫瘤轉移，還常伴隨PD-L1表達上調，進一步增強免疫逃逸能力。此外，關鍵信號通路的異常亦可系統性擾亂抗腫瘤免疫應答。

2. 腫瘤微環境外在機制

腫瘤細胞主動塑造并利用其周圍的免疫抑制性微環境。腫瘤相關成纖維細胞通過高表達PD-L1直接抑制T細胞功能；腫瘤相關巨噬細胞極化為M2型，分泌白介素-10、轉化生長因子-β等免疫抑制性細胞因子；腫瘤相關中性粒細胞亦可轉化為N2型，阻礙免疫細胞浸潤。此外，致密的細胞外基質形成物理屏障，阻礙免疫細胞和藥物向腫瘤內部的滲透。缺氧、酸性微環境以及持續的抗原刺激導致的T細胞耗竭，共同促成“免疫沙漠”或“免疫排除”狀態，使免疫治療難以奏效。

3. 其他影響因素

腸道微生物組的作用日益受到關注。特定“有益菌”（如粘液乳桿菌）可促進T細胞活化，增強免疫治療效果；反之，腸道菌群失調或抗生素的使用可能削弱療效。此外，質子泵抑制劑等常用藥物亦可能通過改變腸道菌群而影響ICI療效。腫瘤轉移部位亦是一個重要變量，不同器官的微環境（如肝臟、骨骼的“免疫沙漠”特性）可導致原發或繼發性耐藥。

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耐藥的臨床表型與生物標志物探索

臨床上，耐藥現象呈現異質性：

• 繼發性耐藥：最常見，約占60-70%，指初始有效后，經一段時間（通常≥6個月）后疾病進展。

• 原發性耐藥：約占5-20%，指從治療初始即無效或短期內快速進展。

• 超進展：發生率約10-20%，特征為治療后腫瘤生長速率顯著加快，多見于腫瘤負荷大、TMB低、PD-L1低表達、肝轉移或特定基因擴增的患者。

• 寡進展：僅少數病灶進展，可考慮局部治療（如放療）聯合原系統治療方案。

• 假性進展：影像學上腫瘤增大，但實為免疫細胞浸潤，需結合臨床與后續影像學評估確認。

面對復雜的耐藥機制，開發可靠的預測性生物標志物是當前亟待解決的臨床需求。理想的標志物應能揭示耐藥原因并指導后續治療選擇。目前的研究方向包括：

• 組織生物標志物：基因突變特征（如KRAS伴STK11/KEAP1共突變提示預后不良）、HLA基因多樣性、腫瘤突變負荷、腫瘤浸潤免疫細胞表型（炎性、排除型、沙漠型）及T細胞受體庫多樣性等。

• 液體活檢標志物：循環腫瘤DNA水平及其動態變化、循環腫瘤細胞、血清乳酸脫氫酶、細胞因子譜（如IL-6, IL-8, TGF-β）及外泌體（如攜帶PD-L1或特定RNA的外泌體）等。

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耐藥后的治療策略與未來方向

目前，ICI耐藥后的二線治療選擇有限，療效普遍不理想。多西他賽單藥長期作為標準治療，聯合抗血管生成藥物（如雷莫蘆單抗）僅帶來溫和的生存改善。因此，探索新型治療策略至關重要。

1. 免疫治療的升級與聯合

• 更換或聯合ICI：嘗試換用另一種PD-1/PD-L1抑制劑，或采用雙免疫聯合（如PD-1加CTLA-4或LAG-3抑制劑）。

• 雙特異性抗體：開發能同時靶向兩個免疫檢查點或腫瘤抗原與免疫細胞的雙特異性抗體，以更精準地激活免疫反應。

2. 改造腫瘤微環境

• 抗血管生成聯合免疫：如PD-1/PD-L1抑制劑聯合VEGF抑制劑或雙特異性抗體（如Ivonescimab），旨在正常化腫瘤血管，改善免疫細胞浸潤。

• 靶向其他抑制性細胞：如靶向TAM的藥物（盡管部分III期試驗失敗），或通過ATR抑制劑激活STING通路以增強免疫原性。

3. 抗體偶聯藥物的應用

ADC在NSCLC中針對TROP2、MET、CEACAM5等靶點的研發正在推進。然而，早期在ICI耐藥人群中的試驗結果未達預期，提示需要更精準的生物標志物篩選。ADC與ICI的聯合具有理論協同性：ADC誘導的免疫原性細胞死亡可激活免疫系統，形成“冷腫瘤”向“熱腫瘤”的轉化。

4. 靶向特定耐藥突變

針對STK11、NFE2L2（KEAP1）等驅動耐藥的基因突變，開發相應的抑制劑（如REST corepressor 1抑制劑、MGY825）或采用PROTAC技術降解關鍵蛋白，是精準醫學的體現，但面臨對機制理解不足的挑戰。

5. 過繼性細胞療法與新型免疫療法

• T細胞銜接器：如雙特異性T細胞銜接器，能同時結合腫瘤抗原（如DLL3）和T細胞表面CD3，無需MHC限制即可介導T細胞殺傷。

• 過繼性細胞療法：包括腫瘤浸潤淋巴細胞療法、T細胞受體工程化T細胞和CAR-T細胞，在實體瘤中面臨腫瘤微環境抑制、持久性差和毒性等挑戰。

• 治療性癌癥疫苗：旨在通過遞送腫瘤抗原（如mRNA新抗原疫苗）訓練免疫系統，但在晚期耐藥NSCLC中療效受限于免疫抑制微環境。

• 腫瘤內免疫治療：將免疫調節劑（如TLR或STING激動劑）直接注射至腫瘤內，以誘導局部強效免疫反應，同時減少全身毒性。

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小結

免疫治療耐藥是晚期NSCLC治療中一個復雜且普遍的臨床挑戰。盡管多種克服耐藥的新策略正在涌現，但要將其轉化為確切的臨床獲益，不僅需要生物學上的持續創新，更需要在臨床試驗方法學上進行適應性變革，特別是采用更靈活、更依賴生物標志物的精準設計。未來的突破將依賴于基礎研究、轉化醫學與臨床實踐的深度融合。

參考文獻：

Treatment of NSCLC after chemoimmunotherapy - are we making headway? Nat Rev Clin Oncol. 2025 Nov;22(11):806-830.

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