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ADC賽道已經(jīng)熱鬧（內(nèi)卷）過頭了，只要是第一三共做過的靶點，無不被爭先follow，不少熱門靶點一片紅海。

紅海之中，還有一汪湛藍(lán)的清泉——一家不走尋常路的ADC biotech，做的ADC靶點小眾但出彩。而這家biotech就是樂普生物，將在ASCO帶來全球第一家GPC3 ADC的臨床數(shù)據(jù)，成為肝癌這個ADC無人區(qū)領(lǐng)先者。

更重要的是，樂普生物后續(xù)的臨床前管線極具想象力，PD-1×IL-2融合蛋白和信達(dá)設(shè)計稍有不同，而EGFR×5T4雙抗ADC同樣出彩，二者共同構(gòu)筑了樂普生物未來的上限和想象力。

01

后期管線——商業(yè)輪廓已經(jīng)看得見

如果去2019年問，EGFR ADC值得做嗎？很多人會用驚訝的眼神看著你，似乎在說你瘋了吧，沒看到艾伯維那個ABT-414剛失敗嗎？

但是，今時不同往日，ABT-414那個時代設(shè)計的ADC連接子極其陳舊，用的是不可裂解的mc（馬來酰亞胺基己酰）連接子。毒素必須依賴抗體-連接子復(fù)合體在溶酶體內(nèi)完全降解才能釋放，最終釋放的活性形式是Cys-mcMMAF（半胱氨酸-連接子-MMAF復(fù)合物），極性強(qiáng)、膜通透性差，而MRG003的時代連接子已經(jīng)進(jìn)化到VC形式了：當(dāng)ADC被腫瘤微環(huán)境中組織蛋白酶B裂解后，釋放游離的MMAE。MMAE膜通透性強(qiáng)，可擴(kuò)散至鄰近細(xì)胞，旁觀者效應(yīng)顯著，能殺傷靶抗原陰性的異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞。

因此，ABT-414失敗了，不代表之后的EGFR ADC都會失敗。

MRG003用可裂解linker搭配MMAE，通過控制DAR值與抗體內(nèi)化效率，在保留腫瘤殺傷力的前提下把皮膚毒性壓到了可以管理的范圍。因此，它做出了它的第一個適應(yīng)癥——鼻咽癌。

鼻咽癌是個中國高發(fā)的癌種，超過70%的新發(fā)病例在東南亞和中國南方，并且EGFR高表達(dá)比例超過80%，但鉑類耐藥后的后線治療幾乎是一片荒野——后線治療現(xiàn)有療法的ORR普遍在10-15%區(qū)間，DOR也不好看。但MRG003做出來了，它在鉑類耐藥后二線及以上NPC患者中，ORR達(dá)到40.6%，中位DOR 達(dá)到了6.9個月。這個數(shù)字和彼時的標(biāo)準(zhǔn)療法拉開了極大的距離，2024年正式在國內(nèi)獲批，成為全球首個上市的EGFR ADC。

下一個要拿下的，是HNSCC（頭頸鱗癌）。頭頸鱗癌的市場規(guī)模比NPC大得多。在鉑類+PD-1一線治療失敗后，目前的后線標(biāo)準(zhǔn)治療方案殘缺不全——這正是MRG003聯(lián)合其PD-1單抗普特利單抗的黃金卡位點。

這里說一個tips，兩個藥物都是自家研發(fā)做聯(lián)用的話，有一個通常被忽視的戰(zhàn)略價值：臨床方案協(xié)調(diào)、安全性數(shù)據(jù)互通、商業(yè)化整合都在公司內(nèi)部解決，沒有相互扯皮的成本。這種自家PD-1+自家ADC的模式，在協(xié)同開發(fā)效率上天然優(yōu)于外部合作。

全球EGFR ADC賽道上，目前尚無其他品種完成上市。從這個角度看，樂普已經(jīng)在這個方向上完成了精準(zhǔn)卡位，HNSCC的獲批路徑是其最清晰的商業(yè)化擴(kuò)張選項。

第二個后期管線是Claudin18.2 ADC，它已經(jīng)BD給了阿斯利康，可以說完成了歷史使命。目前該藥已經(jīng)開出了全球大三期，這也是今年極具看點的時刻——其后線治療胃癌的臨床將在今年揭盲，而目前也開出了第二個全球大三期臨床CLARITY Gastric 02，將要實現(xiàn)ADC與PD-1雙抗的聯(lián)合，這絕對是全球ADC聯(lián)用PD-1雙抗進(jìn)展最快的三期臨床之一。也鑒于這個研究的開展，觸發(fā)了4500萬美元的里程碑付款。

希望大家看到，雖然看起來Claudin18.2 ADC這個領(lǐng)域很卷，但其實只是因為中國藥企follow的多，所以顯得卷。真正放在全球，只有阿斯利康的AZD0901開了全球多中心三期臨床。因此，AZD0901要比其它家的claudin18.2 ADC領(lǐng)先至少兩年的時間。

02

早期管線——兩個黎明前夜的實物期權(quán)

肝癌是ADC領(lǐng)域一個公認(rèn)的無人區(qū)。

說白了，是腫瘤本身太難伺候。

首先是微環(huán)境問題。肝細(xì)胞癌（HCC）的腫瘤微環(huán)境高度缺氧，間質(zhì)液壓高，強(qiáng)免疫抑制狀態(tài)——這三個特征疊在一起，ADC的物理遞送效率就已經(jīng)被大幅打折了。其次是靶點問題：HCC里能用于ADC的靶點，表達(dá)異質(zhì)性普遍偏高，意味著單靶ADC覆蓋患者群的效率天生有限。第三是安全性問題：HCC患者肝功能本就受損，許多Child-Pugh B/C的患者被直接排在入組門外，可治療群體本來就窄。

結(jié)果就是：盡管HCC是全球發(fā)病率前五的癌種，系統(tǒng)治療從索拉非尼到侖伐替尼再到阿替利珠單抗+貝伐珠單抗走了這么多年，ADC在這個領(lǐng)域卻是一片空白。

而或許GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖3），是這個癌癥在ADC藥物的最優(yōu)解。GPC3在HCC中的陽性表達(dá)率約70-80%，而在正常肝組織中幾乎不表達(dá)——這個治療窗口，在肝癌所有候選靶點里算是相對寬的。對比另外兩個常被討論的肝癌靶點MET和FGFR4，GPC3的ADC適配性更好：內(nèi)化效率經(jīng)前期研究驗證，且GPC3抗體類藥物已有臨床數(shù)據(jù)積累，靶點本身的可行性根本不需要從0證明。

而樂普的GPC3 ADC將在ASCO公布一期臨床數(shù)據(jù)。這是全球第一個在HCC里公布臨床數(shù)據(jù)的ADC產(chǎn)品——即便僅僅是一期安全性和初步有效性信號，歷史意義已經(jīng)在那里了。

這個數(shù)據(jù)的解讀上：一期數(shù)據(jù)的核心看點是安全性profile的可管理性，以及初步ORR信號的方向。如果安全性干凈，哪怕ORR只有20%多，也足以支撐繼續(xù)推進(jìn)2期。HCC是一個ORR基準(zhǔn)極低的領(lǐng)域，標(biāo)準(zhǔn)治療后線的ORR普遍在個位數(shù)到10%出頭，因此20%級別的信號在這里已經(jīng)足夠讓人認(rèn)真對待。

目前全球沒有其他公司公布過HCC ADC臨床數(shù)據(jù)，樂普在這個賽道享有絕對的first-mover advantage。

第二個ADC靶向CDH17，這個靶點筆者認(rèn)為和claudin18.2高度可比，畢竟，Claudin18.2當(dāng)年也是冷門靶點。

CDH17在胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等消化道腫瘤中高度特異性表達(dá)，正常組織里表達(dá)水平極低——這和Claudin18.2的表達(dá)特征高度相似。ADC友好性方面，CDH17內(nèi)化能力強(qiáng)，膜蛋白表達(dá)穩(wěn)定，在靶點選擇邏輯上幾乎是教科書式的ADC靶點。

最重要的是患者人群的差異化：Claudin18.2已經(jīng)在胃癌和胰腺癌里建立了價值坐標(biāo)，而CDH17在結(jié)直腸癌中可能形成獨立突破。結(jié)直腸癌是全球高發(fā)腫瘤，現(xiàn)有ADC同樣幾乎是一片空白。

樂普生物授權(quán)給Arrivent Biopharma，本身就是一個市場信號：海外藥企愿意在早期階段買入靶點權(quán)益，說明CDH17在海外生態(tài)里已經(jīng)有了一定的認(rèn)知度。其在海外的臨床I期試驗將在今年下半年完成。

03

臨床前管線——巨額BD的可能性

樂普的兩條臨床前管線同樣是不走尋常路的。

一條是PD-1×IL-2融合蛋白。有人說，這不是信達(dá)IBI363的follow嗎？別急，二者路線并不同。IBI-363的設(shè)計邏輯很清晰——利用PD-1抗體在腫瘤微環(huán)境中的富集，把IL-2定向遞送到腫瘤浸潤T細(xì)胞的位置，用局部激活代替全身暴露。具體改造方向是降低IL-2Rα親和力——目的是減少對Treg的激活，因為Treg高表達(dá)IL-2Rα，從而達(dá)到解除免疫抑制的效果。

但樂普的LPD002走了一條方向截然相反的路——LPD002保留了對IL-2Rα的親和力，但顯著降低了對IL-2Rβγ復(fù)合物的親和力。這個設(shè)計從根本上改變了分子的信號激活模式：單獨存在時，LPD002只輕度激活I(lǐng)L-2信號通路；在橋接PD-1之后，激活能力顯著提升——但整體水平仍弱于2149，呈現(xiàn)出一種「溫和可控」的激活特征。

這個設(shè)計帶來了兩個可觀察到的核心特性：

1）T細(xì)胞激活特異性。在活化的人CD4+和CD8+ T細(xì)胞中，LPD002能有效誘導(dǎo)STAT5磷酸化并促進(jìn)增殖；而對靜息狀態(tài)的T細(xì)胞，幾乎沒有激活效應(yīng)。這個激活依賴的特性，在理論上意味著更低的脫靶毒性風(fēng)險。在促進(jìn)T細(xì)胞增殖方面，LPD002B在T細(xì)胞增殖方面與363活性相當(dāng)。

2）PK和安全性優(yōu)勢。在食蟹猴實驗中，LPD002A展示出比2149更長的半衰期，安全性特征更優(yōu)。更長的半衰期意味著很多東西，對形成良好的PK曲線意義重大，安全性則是與FDA談判開臨床的基本要求。二者對比如下圖所示。

如果LPD002在臨床上兌現(xiàn)它的安全性優(yōu)勢——更寬的治療窗口、更小的全身毒性——它在聯(lián)合治療方案中可能將獲得廣闊的適用空間。這正是「IO 2.0」敘事的核心假設(shè)：下一代免疫腫瘤藥物，比的不是單藥療效，而是聯(lián)合策略的可及性。一個聯(lián)合方案友好的PD-1×IL-2融合蛋白，在未來的腫瘤學(xué)臨床實踐中可能比單藥更優(yōu)的分子走得更遠(yuǎn)。

LPD002目前尚處于IND申請前階段，市場幾乎未定價。這是一個典型的「知道的人少，但潛在空間大」的早期期權(quán)。

另一條管線是雙抗ADC——MRG008，靶向EGFR和5T4。

一個腫瘤細(xì)胞群體里，往往有一部分細(xì)胞靶抗原高表達(dá)，有一部分低表達(dá)，有一部分不表達(dá)。單靶ADC能消滅高表達(dá)群體，但低表達(dá)或不表達(dá)的細(xì)胞會在治療壓力下繼續(xù)生長，最終形成耐藥。這個問題在EGFR ADC身上體現(xiàn)得尤為明顯——EGFR表達(dá)水平在腫瘤內(nèi)部和腫瘤間都有顯著變異。樂普MRG008的思路是：同時靶向EGFR和5T4，把單靶策略的覆蓋盲區(qū)補(bǔ)上。

5T4（TBCA，滋養(yǎng)層細(xì)胞糖蛋白）在肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌等多種實體瘤中高度表達(dá)，正常組織幾乎不表達(dá)——這個差異化的表達(dá)特征是ADC靶點的理想畫像。

更重要的是，靶點可行性不再需要從零證明：信立泰的5T4雙表位ADC已經(jīng)在后線肺癌中公布了初步臨床數(shù)據(jù)，已經(jīng)展現(xiàn)出出彩的有效性信號，靶點本身已經(jīng)通過了市場的第一輪認(rèn)證。樂普MRG008的核心任務(wù)因此變成了——證明EGFR+5T4雙靶疊加策略的增量價值。

臨床前階段的數(shù)據(jù)如下圖所示：

其中最值得反復(fù)強(qiáng)調(diào)的，是EGFR低/陰性PDX模型中的療效數(shù)據(jù)。單靶EGFR ADC（MRG003）的受益人群，天然限定在EGFR高表達(dá)的患者子集。

在NSCLC里，EGFR低/不表達(dá)的患者群體規(guī)模相當(dāng)大，MRG003在那里幾乎無能為力。MRG008在同樣的EGFR低/陰性PDX模型中展現(xiàn)出卓越療效，意味著5T4的覆蓋把MRG003的治療盲區(qū)納入了射程。這是雙靶ADC策略對單靶的真實增量——適用人群的直接擴(kuò)大。

結(jié)語：樂普生物總是這般不喜熱鬧。

HER2、TROP2人滿為患的時候，它去做EGFR ADC，在鼻咽癌這個沒人愿意蹲的角落，蹲出了全球首個上市。GPC3一個ADC領(lǐng)域公認(rèn)最難啃的適應(yīng)癥，樂普偏要在這個地方扎根。這種打法不討市場喜歡，因為沒有現(xiàn)成的參照系，沒有熱點敘事可以借勢。但它的邏輯是自洽的：先發(fā)優(yōu)勢最值錢的地方，往往是人最少的地方。

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