張澤民院士最新Immunity：發現癌癥免疫治療新靶點——SPP1

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

T 細胞靶向策略，例如靶向 CTLA4 和 PD-1/PD-L1 的免疫檢查點阻斷（ICB）療法，以及 TCR-T 或 CAR-T 細胞療法，已經徹底改變了免疫治療格局。然而，只有 15%-35% 的實體瘤患者能從這些免疫療法中獲益，大多數患者要么無響應，要么在短暫的初始響應后迅速產生耐藥性。

腫瘤相關巨噬細胞（TAM）能夠通過吞噬作用和分泌細胞毒性細胞因子直接清除癌細胞，同時通過呈遞抗原以增強適應性免疫。此外，它們還能夠浸潤致密的腫瘤基質，并且對腫瘤內的低氧和酸性環境具有更強的耐受性，這使得 TAM 成為抗腫瘤免疫治療的新興候選者。

2026 年 4 月 27 日，重慶醫科大學校長張澤民院士、北京大學朱琳楠副研究員作為共同通訊作者，在Immunity期刊發表了題為：An SPP1-SOCS1 pathway constrains interferon responses in tumor-associated macrophages and shapes an immunosuppressive tumor microenvironment 的研究論文。

該研究發現，SPP1-SOCS1 通路限制了腫瘤相關巨噬細胞（TAM）中的干擾素反應，并塑造免疫抑制性腫瘤微環境。靶向抑制 SPP1 能夠增強對免疫檢查點阻斷（ICB）治療的響應。

腫瘤相關巨噬細胞（TAM）能夠抑制抗腫瘤免疫，并降低對免疫檢查點阻斷（ICB）治療的響應

在這項最新研究中，研究團隊旨在探索 TAM 的功能程序如何導致 ICB 治療無應答。通過整合 12 種癌癥類型的公共單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）數據集，研究團隊鑒定出SPP1+TAM是一個具有免疫抑制特征的、富集于腫瘤內的巨噬細胞亞群。

在多種癌癥類型的 ICB 治療無應答者中，其 TAM 均表現出更高的 SPP1 表達水平。在小鼠模型中，巨噬細胞特異性敲除 Spp1 能夠抑制腫瘤生長并延長生存期，這與腫瘤微環境的重塑相關，具體表現為調節性 T 細胞（Treg）頻率降低，IFN-γ+ CD4+ T細胞和 GZMB+ CD8+ T細胞增加，以及免疫細胞和惡性細胞中干擾素刺激基因（ISG）表達上調。

從機制上來，細胞內的 SPP1 與 TRIM21 相互作用，限制了 SOCS1 的泛素化，從而穩定了 SOCS1 介導的負反饋，削弱了 TAM 中 IFN-γ-STAT1-ISG 信號通路。與此一致，靶向 SPP1 在體內增強了抗 PD-L1 療法的治療效果。

該研究的核心發現：

• SPP1+ 腫瘤相關巨噬細胞在腫瘤組織中富集，并與免疫治療耐藥性相關；

• 巨噬細胞中胞內 SPP1 負向調控 TAM 中的 IFN-γ-STAT1-ISG 通路；

• 細胞內的 SPP1 通過與 TRIM21 競爭性結合來降低 SOCS1 的泛素化；

• 巨噬細胞中 SPP1 的缺失會促進炎癥并增強免疫檢查點阻斷（ICB）響應。

這些發現表明，通過靶向腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的SPP1-IFN-γ信號軸來重塑腫瘤微環境，為增強癌癥患者對免疫檢查點阻斷（ICB）治療的響應提供了一條潛在途徑。

論文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00141-X