創(chuàng)新藥一哥，新大藥來(lái)了

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聚焦高成長(zhǎng)公司，15萬(wàn)+投資菁英共同關(guān)注

創(chuàng)新藥一哥離初級(jí)MNC可能只差一個(gè)實(shí)體瘤大藥。

眾所周知，百濟(jì)神州在以慢淋為首的血液瘤領(lǐng)域已經(jīng)構(gòu)建了一個(gè)BIC矩陣（BTK、Bcl-2、 BTK CDAC ），同時(shí)公司一直 想 在往市場(chǎng)更廣闊的實(shí)體瘤市場(chǎng)發(fā)力，其中 CDK4i（BGB-43395)是市場(chǎng)最關(guān)注的實(shí)體瘤潛力大藥，涉及1L乳腺癌百億美元市場(chǎng)。

3月17日，輝瑞的 CDK4抑制劑Atirmociclib治療HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的II期FOURLIGHT-1研究取得積極結(jié)果，這也是首個(gè)成功的 CDK4抑制劑臨床二期，這給 百濟(jì)神州 潛在Me Better分子 BGB-43395提供了“曙光”。

BGB-43395有望在2026H1進(jìn)入注冊(cè)性三期，同時(shí)有機(jī)會(huì)在今年的學(xué)術(shù)大會(huì)上公布最新的數(shù)據(jù)。

01

Atirmociclib的帶動(dòng)

全球臨床階段在研的CDK4選擇性抑制劑目前仍在少數(shù)， 輝瑞的 Atirmociclib和百濟(jì)神州的 BGB-43395均為第一梯隊(duì)選手，兩者 均追求CDK4高選擇性（而非 CDK4/6雙靶），旨在避免現(xiàn)有一線療法CDK4/6抑制劑 常見的三級(jí)以上不良反應(yīng)例如中性粒細(xì)胞減少（CDK6抑制最顯著的副反應(yīng)）、胃腸道毒性、心臟QT間期延長(zhǎng)等風(fēng)險(xiǎn)。

FOURLIGHT-1研究成功除了帶來(lái) CDK4高選擇性抑制劑在2L HR+/HER2- BC曙光外，還驗(yàn)證了這種高選擇性抑制的差異化市場(chǎng)空間，主要有幾點(diǎn)：

（ ER+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療格局 ）

1）二線研究的高標(biāo)準(zhǔn)獲益

FOURLIGHT-1研究（入組264例患者）設(shè)計(jì)的主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），盡管輝瑞并未公布具體數(shù)據(jù)，但從風(fēng)險(xiǎn)比（HR）的0.6數(shù)值來(lái)看展現(xiàn)了很高的獲益標(biāo)準(zhǔn)，p值 0.0007也呈現(xiàn)了這個(gè)試驗(yàn)的高可靠性。

同時(shí) FOURLIGHT-1研究 可以橫向?qū)Ρ榷Y來(lái)的MONARCH-2研究，具備較高的可比性，MONARCH-2研究入組患者均激素治療或CDK4/6i治療失敗的2L HR+/HER2- BC患者，且兩項(xiàng)研究都以氟維司群?jiǎn)嗡帪閷?duì)照。

FOURLIGHT-1研究的HR值為0.75，p值為0.017， Atirmociclib的 FOURLIGHT-1研究展現(xiàn)出潛在更優(yōu)的風(fēng)險(xiǎn)獲益比和置信程度。

（ FOURLIGHT-1研究與 MONARCH-2研究對(duì)比 ）

2）CDK4/6耐藥人群有效

值得注意的是，本次研究納入的患者 既往接受CDK4/6抑制劑治療后疾病進(jìn)展 ，目前從指南上看 CDK4/6抑制劑治療進(jìn)展后的2L HR+/HER2- BC患者選擇非常有限，有時(shí)候可能是一種CDK4/6耐藥了再換另外一種，又或者去進(jìn)行基因檢測(cè)尋找潛在突變并進(jìn)行對(duì)應(yīng)下一階段治療。

從FOURLIGHT-1研究亞組獲益的一致性來(lái)看，無(wú)論患者之前接受哪種CDK4/6抑制劑，Atirmociclib都顯示出一致的PFS獲益，提示藥物不受多種耐藥機(jī)制影響，展現(xiàn)治療廣泛性。

（既往患者可能接受治療的CDK4/6抑制劑）

3）安全性初驗(yàn)證

目前 FOURLIGHT-1研究只公布了有6.4%患者因AE中斷治療，同類試驗(yàn)如 MONARCH-2研究中斷率在12%-15%， Atirmociclib展現(xiàn)了一定的安全性潛力。

但比較關(guān)鍵的 中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率在這一次并未公布，未來(lái)這一數(shù)據(jù)要顯著低于MONARCH-2研究的68%（≥3級(jí)的反應(yīng)），另外腹瀉、ALT升高和需要?jiǎng)┝空{(diào)整患者的比例也值得關(guān)注。

至此，Atirmociclib正在進(jìn)行1L BC的三期臨床，同時(shí)二期早期乳腺癌新輔助治療也正在進(jìn)行。

02

BGB-43395早期數(shù)據(jù)有爭(zhēng)議

百濟(jì)神州 BGB-43395盡管在分子設(shè)計(jì)端、臨床前數(shù)據(jù)端并未公布完整數(shù)據(jù)，但在兩個(gè)方面展現(xiàn)出對(duì)比 Atirmociclib優(yōu)勢(shì)：

1） BGB-43395的CDK4效價(jià)略高（0.91 nM vs 0.6-0.7 nM），并且在體外活性MCF-7 細(xì)胞增殖 IC50中展現(xiàn)出更強(qiáng)活性；另外， BGB-43395在所有測(cè)試的CDK4依賴性細(xì)胞系中展現(xiàn)出最強(qiáng)的pRB1抑制活性（展現(xiàn)從G1期進(jìn)入S期抑制功能）；

（pRB1-S780磷酸化抑制 圖源：BeiGene SABCS 2024海報(bào)）

2） BGB-43395在臨床前體外數(shù)據(jù)中并未展現(xiàn)出顯著中性粒細(xì)胞減少和顯著胃腸道毒性不良反應(yīng)；

百濟(jì)神州更新的短隨訪周期數(shù)據(jù)讓市場(chǎng)期待有些落空，但不得不說(shuō)公司公布的數(shù)據(jù)若直接與 Atirmociclib對(duì)比不僅有迷惑性，并且可比性較差。

BGB-43395已有一期數(shù)據(jù)顯示，其在 19名經(jīng)多線治療（含 CDK4/6i 經(jīng)治）的 HR+/HER2- BC患者中的ORR為11%，中位隨訪時(shí)間2.7-3.0 個(gè)月。

亮眼之處在于，中高劑量組400mg的ORR、DCR分別為50%和83%（試驗(yàn)劑量組設(shè)置為：240mg → 400mg → 600mg BID），并且 中性粒細(xì)胞減少的所有級(jí)別發(fā)生率為16.9%（≥3級(jí)的發(fā)生率僅為3.1%），可以說(shuō)是賽道最佳。

之所以說(shuō)有迷惑性其實(shí)在于兩個(gè)方面：

1） 對(duì)比Atirmociclib在早期臨床研究的28%-32% ORR（3.6個(gè)月隨訪）， BGB-43395隨訪時(shí)間短于 Atirmociclib，考慮到400mg的療效較好，后續(xù)隨著隨訪時(shí)間拉長(zhǎng)療效數(shù)據(jù)可能有更好展現(xiàn)；

2）盡管中性粒細(xì)胞減少的副作用極低令市場(chǎng)感覺(jué)到驚艷，但 BGB-43395的較高胃腸道不良發(fā)生率（尤其是腹瀉，所有級(jí)別發(fā)生率70.8%，≥3級(jí)發(fā)生率在個(gè)位數(shù)），高腹瀉發(fā)生率可能導(dǎo)致患者的耐受性下降，這個(gè)需要警惕；

除了ORR上令投資者失望外，后續(xù)在臨床推進(jìn)計(jì)劃上也出現(xiàn)了一些變化。

百濟(jì)神州將在未來(lái)著力推動(dòng)1L BC臨床，并且停止2L BC臨床。公司給出的理由是：因?yàn)?L治療領(lǐng)域出現(xiàn)了多種新藥物，導(dǎo)致治療市場(chǎng)碎片化，并強(qiáng)調(diào)公司將2L治療視為過(guò)渡性機(jī)會(huì)，1L研究才是關(guān)鍵研究；

這一戰(zhàn)略性的放棄被部分投資者質(zhì)疑公司對(duì)于該分子的信心不足，但公司給出的理由有不錯(cuò)的邏輯支撐；以羅氏剛剛在一線HER2-/ER+ BC三期研究失利的口服SERD藥物 Giredestrant來(lái)看，按花旗給出的口徑是：市場(chǎng)大小次序是早期輔助治療（105億瑞士法郎）＞一線治療（25億 瑞士法郎 ） ＞ ＞二線（4億瑞士法郎），圍繞輔助治療和1L開發(fā)或許是更聚焦的選擇，

結(jié)語(yǔ)：百濟(jì)神州在更早的時(shí)候給了 BGB-43395未來(lái)50億美元的銷售峰值潛力預(yù)期， Atirmociclib在2L BC的成功顯然對(duì)其有正向意義，但似乎這一邏輯需要公司證明自己的 BGB-43395是真的BIC，而不是偽BIC。

我們都在等待百濟(jì)神州的一款實(shí)體瘤大藥的誕生，希望這一刻不會(huì)來(lái)得太久。

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