【JOC】芐硫醚一鍋法氧化為磺酰氟，室溫，無惰性氣體保護！

磺酰氟是有機合成中一類重要化合物，其 S-F 鍵兼具優異的熱穩定性、水解穩定性與硫中心強親電性，基于此的硫氟交換反應（SuFEx）作為第二代點擊化學的核心，在藥物化學、化學生物學、材料科學等領域應用廣泛。開發經濟、高效、操作簡便的磺酰氟合成方法是有機化學的研究重點，現有合成方法存在顯著局限：經典方法為磺酰氯的氟 - 氯交換，存在副反應多、烷基磺酰氟易水解的問題，且磺酰氯本身穩定性差、制備困難、商用化程度低。

2025年， 武漢理工大學秦華利團隊 報道了一種三氯異氰尿酸（TCCA）介導的可實現芐基硫醚向磺酰氟的 一鍋法 高效轉化的反應 。該無過渡金屬策略在溫和條件下進行，操作極其簡便且成本低廉，同時能夠構建多種烷基和（雜）芳基磺酰氟化合物，提升了合成應用價值。【

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反應條件優化

研究者以芐基 (4 - 氯苯基) 硫醚（1a）為模型底物，以乙腈-水-乙酸為混合溶劑、飽和氟化氫鉀水溶液為氟源，系統篩選反應條件：

TCCA 當量篩選：當 TCCA 為 2.5 當量時，高效液相色譜（HPLC）測得目標產物 4 - 氯苯磺酰氟（2a）收率達 94%，當量過高或過低均會導致收率下降；

乙酸用量篩選：確定 104μL 乙酸為最優添加量。

同時，研究者對比了 DCDMH、NCS、SDIC 等其他氧化氯化試劑，相同條件下這三種試劑對模型底物的轉化收率分別為 76%、74%、23%，均顯著低于 TCCA，證實 TCCA 是該反應的最優氧化氯化試劑。

底物范圍探究

在最優反應條件下，研究者探究了該方法的底物兼容性，共驗證了多種含不同取代基的芐基硫醚，多數底物能以中高收率得到目標磺酰氟化合物。

苯環含鹵素取代基的底物（氯、氟、溴），目標產物收率為 75%-85%（2a-2g）；苯環含三氟甲基、硝基、羧基等強吸電子基的底物，收率為 70%-73%（2h-2j）。

未取代苯環底物收率 70%（2k）；苯環含甲基、乙基、叔丁基等給電子基的底物，收率 70%-78%（2l-2r）；萘環取代的底物（2s）收率 82%；

藥物化學中重要的磺酰氟化合物 PMSF（2t）、PyFluor（2x）收率分別為 80%、70%；

烷基磺酰氟化合物（2v、2w）展現出優異收率，分別為 90%、88%；喹啉取代的雜環底物（2y）收率 61%；

同時，芐基離去基的苯環上無論連接吸電子還是給電子取代基，該轉化均能順利進行，體現了反應對芐基取代基的良好耐受性。

化學選擇性研究

為探究硫原子連接兩個不同芐基的不對稱二芐基硫醚體系的化學選擇性，研究者以 4 種不對稱底物為模型展開實驗：含給電子甲氧基的芐基 (4 - 甲氧基芐基) 硫醚（4a）中，對甲氧基取代的芐基發生選擇性 C-S 鍵斷裂，分離得到 PMSF（2t）收率 83%；而含硝基、氯等吸電子基的不對稱芐基硫醚（4b、4c、4d），在該反應條件下會生成難以分離的復雜混合物，無單一目標產物生成。

反應機理

研究者基于現有文獻提出了該反應的合理機理，且反應后處理中檢測到的苯甲醛為機理提供了實驗佐證：首先，芐基硫醚被 TCCA 氧化生成亞砜中間體；隨后，亞砜與 TCCA 釋放的 Cl + 離子形成氯锍中間體，該中間體經 SN1 單分子親核取代機理發生 C-S 鍵斷裂，生成亞磺酰氯中間體與芐醇副產物；芐醇被 TCCA 進一步氧化為苯甲醛（反應中唯一的少量副產物）；亞磺酰氯中間體經二次氧化生成磺酰氯；最終，磺酰氯與飽和氟化氫鉀水溶液發生氟-氯交換，生成目標磺酰氟化合物。

實驗部分細節

所有反應均在空氣氛圍中進行，無需惰性氣體保護，進一步提升了操作簡便性。研究者還詳細給出了目標產物的通用合成步驟：芐基硫醚經溶劑溶解后低溫加酸，加入 TCCA 室溫攪拌 3h，再加入氟化氫鉀室溫攪拌過夜，經亞硫酸氫鈉淬滅、乙酸乙酯萃取、無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮后，通過硅膠柱層析純化得到純品，同時提供了 2a-2y 所有產物的熔點、NMR 化學位移等詳細表征數據。

Procedure for the Synthesis of 2： Benzyl sulfide (1 mmol) was dissolved in MeCN/H2O (10.9 mL/1.2 mL) and cooled to 0 °C. AcOH (520 μL) was added, followed by TCCA (581 mg, 2.5 equiv). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 h. Subsequently, MeCN (1.33 mL) and a saturated aqueous KHF2 solution (1.33 mL) were added, and stirring was continued overnight at room temperature. The reaction was quenched with a saturated aqueous NaHSO3 solution. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 mL × 3), and the combined organic phases were dried over anhydrous Na2SO4. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography on silica gel using a mixture of petroleum ether and dichloromethane as the eluent to afford the desired product 4-chlorobenzenesulfonyl fluoride (2).

作者開發了一種由三氯異氰尿酸（TCCA）介導的一鍋法反應方案，通過規避硫醚常見的競爭反應，實現了化學性質穩定的芐基硫醚向磺酰氟的高效轉化。該方法具有操作簡便、反應條件溫和、成本低廉、底物兼容性廣以及穩定性優異等顯著優勢，為磺酰氟的合成建立了一種新方法。

參考資料：A Practical Method for Converting Benzyl Thioethers to Sulfonyl Fluorides：Zhi-Hao Fan, Eman Fayad, Dalal Nasser Binjawhar, and Hua-Li Qin*；

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