藥王危，遭遇最強對手

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“自免藥王”度普利尤單抗（Dupixent，下稱Dupi）沒有等來專利懸崖（2031年核心專利到期），卻還是等來了一個最強的競爭對手。

昨夜， Corvus Pharmaceuticals公布首創ITK抑制劑soquelitinib（SQL）在特應性皮炎（AD）1b期臨床第四隊列的8周療效數據，展現了非常炸裂的療效，當天收盤大漲165%+。

眾所周知EASI75（ 濕疹面積和嚴重程度指數較治療前基線水平改善≥75% ）是AD藥物療效評估的重要指標之一，而 Corvus的 SQL在第8周時 EASI75應答率高達75%，對比現有最強兩款藥物Dupi和烏帕替尼，Corvus的 SQL在早期數據有著同類最佳的潛力，市場高開高走的表現兌現了這一數據的強勁預期。

ITK抑制劑 SQL的炸裂表現，不僅讓藥王Dupi感受到了一定的壓力，更深遠是可能對部分在研的自免小分子抑制劑未來的BD走向產生巨大影響。

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橫空出世的ITK抑制劑，拳打腳踢Th2、Th17

在分析ITK靶點之前，首先需要知道目前全球AD疾病的主導類型，最常見是Th2主導型，主要由 IL-4/IL-5/IL-13等細胞因子驅動炎癥； 其次是Th17/Th22主導型，在亞洲人群及兒童患者中較為突出。其中， IL-4/IL-13阻斷療法 對 Th2主導型AD 往往更有效果（如Dupi），而 Th17/Th22主導型則需要更廣泛的免疫抑制（例如JAK抑制劑）。

ITK是一種IL-2誘導的T細胞激酶，在T細胞激活的早期階段起著至關重要的作用，可以調節T細胞的活化、增殖、分化和細胞因子產生；尤其在2型輔助T細胞的分化和功能至關重要，ITK的功能可以偏向性地抑制Th2免疫應答，Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-13等細胞因子，從而達到治療Th2主導炎癥性疾病的目的。

另外， ITK同樣對Th17分化和功能起到重要作用，同時還可以促進Treg功能增強免疫耐受，以及同時影響其他免疫細胞（包括抑制肥大細胞活化、調節NKT細胞等等）。

我們可以從下圖中，血清IL-4、IL-5、IL-17、TARC的變化及Th2細胞的減少等生物標志物數據看到ITK抑制劑SQL可調節多條免疫通路泛抑制作用，這樣帶來的好處是：相比大部分已經獲批的抑制免疫通路較為單一的藥物（IL-4/IL-13、JAK等抑制劑），SQL對AD各分型的治療覆蓋可能更廣，并且對于一些異質性較強的患者群體可能的治療潛力更大；不過，也需要重視泛抑制帶來的安全性問題（如烏帕替尼的黑框安全性警告）。

ITK抑制劑除了對Th2、Th17分化和增殖介導炎癥因子釋放的抑制外，更讓人關注的是其對Treg的誘導，在SQL前三個隊列的4周治療停藥后的隨訪數據顯示：接受SQL治療 停藥后30天內，患者們的 EASI評分改善依然得以維持。

正如 Nektar的IL-2受體激動劑Rezpegaldesleukin一樣，在停藥 9個月后，AD患者的皮損嚴重程度和范圍仍比治療前改善75%以上，也是得益于對Treg的誘導和增殖。

再看Dupi，其 療效在停藥后4周內逐漸減弱，并且疾病活動度在停藥后第8周時加重，這也決定了其每兩周一針的初始治療和每四周一針的維持治療。

一言以蔽之，Corvus的 SQL除了早期8周數據展現的驚艷的療效，真正王炸的優勢是藥物在AD各分型甚至更多炎癥性疾病的潛在廣譜性及異質性療效，同時其療效的長效維持將帶來更便利、長效的口服給藥方式。

02

兼顧療效和安全性的最優解？

對于自免藥物而言，療效并不是首要決定因素，在真實世界中盡管Dupi在一眾的AD藥物中EASI評分改善不是最強的，但它憑借安全性 成為AD領域創新藥的主導者。

烏帕替尼作為口服小分子療效拔尖，卻因為 嚴重感染、心血管事件以及血栓形成等黑框警告成為臨床醫生的二線治療選擇，往往在Dupi治療或其他生物制劑沒有應答或者耐藥的患者中才會采用。

據海外調查顯示，即便 像Apogee的長效生物制劑APG777能夠實現每12周給藥一次，每日口服給藥仍然受到50%-60%的患者青睞。從下圖當前獲批的AD藥物給藥形式分布看，大部分獲批藥物以皮下注射為主，而部分口服藥物存在黑框導致使用受限，外用藥物以覆蓋輕中度AD適應癥為主，一款療效有優勢、安全性好的口服AD藥物嚴重稀缺，這也是為什么NKTR、KYMR和CRVS在公布早期數據便能獲得市場資金給予的強溢價。

（圖源：部分已獲批的AD藥物）

回到Corvus本次公布SQL的1b期數據來說，除了挑剔患者數量較少外，可以說比較好的兼顧了療效和安全性。

從患者基線設計上來看， Corvus的臨床設計有幾個可圈可點之處：1）治療人群多樣化，包括基線EASI評分范圍大（隊列4：16.6-64.7），同時非裔美國患者占比較高（可能意味著SQL患者群體治療難度更大）；2）在隊列4中，分別在治療組和安慰劑入組了5名（41.7%）、7名（58.3%）接受全身治療的患者，其中包括Dupi和烏帕替尼；3）而在隊列3-4中，可以明顯看到安慰劑組患者的EASI基線評分較治療組更低（安慰劑組EASI基線評分更低可能提示更高的安慰劑效應，不容易做出差異）。

療效上，目前ITK抑制劑SQL展示的8周療效還是比較能打的，經安慰劑調整后的EASI75僅次于烏帕替尼第16周的療效。

即便是放在接受全身治療的小亞組中，治療組對安慰劑組依舊能做出比較可觀的差異化。所以，我們不妨可以期待下SQL更長時間的隨訪數據。

SQL的安全性同樣也是市場關注的重點。

目前來看，患者對 SQL的耐受性良好，未出現嚴重不良事件，不良反應主要以1-2級感染事件為主。

由于目前試驗治療組患者人數總和并不算多，安全性需要后續更長隨訪數據和II期臨床進行驗證。不過，SQL過往在 外周T細胞淋巴瘤患者的臨床安全性數據也一定揭示藥物的安全性。

其中人數最多的200mg BID治療組中，26.1%患者出現≥3級不良事件，其中有1例肝衰竭（過往有CCR4拮抗劑出現過肝毒性而失敗），但尚不清楚與治療是否相關。不過，值得注意的是在該試驗中有多名患者長期用藥1-2年，一定程度為AD患者長期使用SQL治療提供支撐。

如果SQL的安全性能在大樣本的患者試驗中保持比較干凈的不良事件發生表，那么這個藥基本上已經成功了一大半。同時我們認為，后續SQL的PTCL適應癥三期臨床結果將可能給SQL的AD適應癥臨床安全性提供很好前瞻性指示。

03

AD口服藥物大比拼

目前在已經公布AD臨床早期數據的口服創新藥中， Kymera的STAT6降解劑KT-621應該也是對Dupi產生最大威脅的候選管線之一，同樣目前大量TYK2抑制劑也同樣是一個可以比較的對象。

針對AD適應癥，Kymera的 KT-621在1b期臨床中第四周時整體EASI改善率為63%（同期SQL這一數值為64.8%），而 EASI75應答率和IGA0/1患者比例分別為25%和19%（SQL這一數值分別為50%和25%），非頭對頭短期療效數據對比上SQL展現出了更優的療效潛力。

安全性上， KT-621在1b期臨床展現出數據也十分亮眼， 無嚴重不良事件（SAE）、無治療相關不良事件，有這么強的早期安全性打底，市場給予了公司更強的市值溢價。

另外值得注意的是， Aclaris（ACRS）在昨夜也隨著SQL的臨床數據應聲大漲，其擁有一款ITK/JAK3抑制劑ATI-2138，ATI-2138在早期顯示出更顯著的EASI評分降幅（第四周EASI整體評分改善80%），但該數據來自單臂試驗且JAK3抑制可能存在安全性隱患，ATI-2138在AD領域的開發已終止。

當然，一眾TYK2抑制劑也是在AD領域有力的競爭者，其中目前表觀最出色的無疑是益方生物的D-2570，在12周時可達到經安慰劑調整后最高77.5%額EASI75應答率；不過這一結果是中國臨床結果（亞洲人群），同時公司未明確披露臨床基線（生物制劑經治比例），不太好與KT-621和SQL直接比較。

結語：巨頭們正在緊鑼密鼓布局IL-4、IL-13等白介素家族雙靶點生物制劑的背景下，突然發現上游STAT6、ITK等小分子抑制劑/降解劑展現出超群的療效&安全性和慣有的依從性優勢，AD領域BD的風向，是不是也該變一變了？

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