藥王危，遭遇最強(qiáng)對(duì)手

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聚焦高成長公司，15萬+投資菁英共同關(guān)注

“自免藥王”度普利尤單抗（Dupixent，下稱Dupi）沒有等來專利懸崖（2031年核心專利到期），卻還是等來了一個(gè)最強(qiáng)的競爭對(duì)手。

昨夜， Corvus Pharmaceuticals公布首創(chuàng)ITK抑制劑soquelitinib（SQL）在特應(yīng)性皮炎（AD）1b期臨床第四隊(duì)列的8周療效數(shù)據(jù)，展現(xiàn)了非常炸裂的療效，當(dāng)天收盤大漲165%+。

眾所周知EASI75（ 濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)較治療前基線水平改善≥75% ）是AD藥物療效評(píng)估的重要指標(biāo)之一，而 Corvus的 SQL在第8周時(shí) EASI75應(yīng)答率高達(dá)75%，對(duì)比現(xiàn)有最強(qiáng)兩款藥物Dupi和烏帕替尼，Corvus的 SQL在早期數(shù)據(jù)有著同類最佳的潛力，市場(chǎng)高開高走的表現(xiàn)兌現(xiàn)了這一數(shù)據(jù)的強(qiáng)勁預(yù)期。

ITK抑制劑 SQL的炸裂表現(xiàn)，不僅讓藥王Dupi感受到了一定的壓力，更深遠(yuǎn)是可能對(duì)部分在研的自免小分子抑制劑未來的BD走向產(chǎn)生巨大影響。

01

橫空出世的ITK抑制劑，拳打腳踢Th2、Th17

在分析ITK靶點(diǎn)之前，首先需要知道目前全球AD疾病的主導(dǎo)類型，最常見是Th2主導(dǎo)型，主要由 IL-4/IL-5/IL-13等細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)炎癥； 其次是Th17/Th22主導(dǎo)型，在亞洲人群及兒童患者中較為突出。其中， IL-4/IL-13阻斷療法 對(duì) Th2主導(dǎo)型AD 往往更有效果（如Dupi），而 Th17/Th22主導(dǎo)型則需要更廣泛的免疫抑制（例如JAK抑制劑）。

ITK是一種IL-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞激酶，在T細(xì)胞激活的早期階段起著至關(guān)重要的作用，可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化、增殖、分化和細(xì)胞因子產(chǎn)生；尤其在2型輔助T細(xì)胞的分化和功能至關(guān)重要，ITK的功能可以偏向性地抑制Th2免疫應(yīng)答，Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子，從而達(dá)到治療Th2主導(dǎo)炎癥性疾病的目的。

另外， ITK同樣對(duì)Th17分化和功能起到重要作用，同時(shí)還可以促進(jìn)Treg功能增強(qiáng)免疫耐受，以及同時(shí)影響其他免疫細(xì)胞（包括抑制肥大細(xì)胞活化、調(diào)節(jié)NKT細(xì)胞等等）。

我們可以從下圖中，血清IL-4、IL-5、IL-17、TARC的變化及Th2細(xì)胞的減少等生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)看到ITK抑制劑SQL可調(diào)節(jié)多條免疫通路泛抑制作用，這樣帶來的好處是：相比大部分已經(jīng)獲批的抑制免疫通路較為單一的藥物（IL-4/IL-13、JAK等抑制劑），SQL對(duì)AD各分型的治療覆蓋可能更廣，并且對(duì)于一些異質(zhì)性較強(qiáng)的患者群體可能的治療潛力更大；不過，也需要重視泛抑制帶來的安全性問題（如烏帕替尼的黑框安全性警告）。

ITK抑制劑除了對(duì)Th2、Th17分化和增殖介導(dǎo)炎癥因子釋放的抑制外，更讓人關(guān)注的是其對(duì)Treg的誘導(dǎo)，在SQL前三個(gè)隊(duì)列的4周治療停藥后的隨訪數(shù)據(jù)顯示：接受SQL治療 停藥后30天內(nèi)，患者們的 EASI評(píng)分改善依然得以維持。

正如 Nektar的IL-2受體激動(dòng)劑Rezpegaldesleukin一樣，在停藥 9個(gè)月后，AD患者的皮損嚴(yán)重程度和范圍仍比治療前改善75%以上，也是得益于對(duì)Treg的誘導(dǎo)和增殖。

再看Dupi，其 療效在停藥后4周內(nèi)逐漸減弱，并且疾病活動(dòng)度在停藥后第8周時(shí)加重，這也決定了其每兩周一針的初始治療和每四周一針的維持治療。

一言以蔽之，Corvus的 SQL除了早期8周數(shù)據(jù)展現(xiàn)的驚艷的療效，真正王炸的優(yōu)勢(shì)是藥物在AD各分型甚至更多炎癥性疾病的潛在廣譜性及異質(zhì)性療效，同時(shí)其療效的長效維持將帶來更便利、長效的口服給藥方式。

02

兼顧療效和安全性的最優(yōu)解？

對(duì)于自免藥物而言，療效并不是首要決定因素，在真實(shí)世界中盡管Dupi在一眾的AD藥物中EASI評(píng)分改善不是最強(qiáng)的，但它憑借安全性 成為AD領(lǐng)域創(chuàng)新藥的主導(dǎo)者。

烏帕替尼作為口服小分子療效拔尖，卻因?yàn)?嚴(yán)重感染、心血管事件以及血栓形成等黑框警告成為臨床醫(yī)生的二線治療選擇，往往在Dupi治療或其他生物制劑沒有應(yīng)答或者耐藥的患者中才會(huì)采用。

據(jù)海外調(diào)查顯示，即便 像Apogee的長效生物制劑APG777能夠?qū)崿F(xiàn)每12周給藥一次，每日口服給藥仍然受到50%-60%的患者青睞。從下圖當(dāng)前獲批的AD藥物給藥形式分布看，大部分獲批藥物以皮下注射為主，而部分口服藥物存在黑框?qū)е率褂檬芟蓿庥盟幬镆愿采w輕中度AD適應(yīng)癥為主，一款療效有優(yōu)勢(shì)、安全性好的口服AD藥物嚴(yán)重稀缺，這也是為什么NKTR、KYMR和CRVS在公布早期數(shù)據(jù)便能獲得市場(chǎng)資金給予的強(qiáng)溢價(jià)。

（圖源：部分已獲批的AD藥物）

回到Corvus本次公布SQL的1b期數(shù)據(jù)來說，除了挑剔患者數(shù)量較少外，可以說比較好的兼顧了療效和安全性。

從患者基線設(shè)計(jì)上來看， Corvus的臨床設(shè)計(jì)有幾個(gè)可圈可點(diǎn)之處：1）治療人群多樣化，包括基線EASI評(píng)分范圍大（隊(duì)列4：16.6-64.7），同時(shí)非裔美國患者占比較高（可能意味著SQL患者群體治療難度更大）；2）在隊(duì)列4中，分別在治療組和安慰劑入組了5名（41.7%）、7名（58.3%）接受全身治療的患者，其中包括Dupi和烏帕替尼；3）而在隊(duì)列3-4中，可以明顯看到安慰劑組患者的EASI基線評(píng)分較治療組更低（安慰劑組EASI基線評(píng)分更低可能提示更高的安慰劑效應(yīng)，不容易做出差異）。

療效上，目前ITK抑制劑SQL展示的8周療效還是比較能打的，經(jīng)安慰劑調(diào)整后的EASI75僅次于烏帕替尼第16周的療效。

即便是放在接受全身治療的小亞組中，治療組對(duì)安慰劑組依舊能做出比較可觀的差異化。所以，我們不妨可以期待下SQL更長時(shí)間的隨訪數(shù)據(jù)。

SQL的安全性同樣也是市場(chǎng)關(guān)注的重點(diǎn)。

目前來看，患者對(duì) SQL的耐受性良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，不良反應(yīng)主要以1-2級(jí)感染事件為主。

由于目前試驗(yàn)治療組患者人數(shù)總和并不算多，安全性需要后續(xù)更長隨訪數(shù)據(jù)和II期臨床進(jìn)行驗(yàn)證。不過，SQL過往在 外周T細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床安全性數(shù)據(jù)也一定揭示藥物的安全性。

其中人數(shù)最多的200mg BID治療組中，26.1%患者出現(xiàn)≥3級(jí)不良事件，其中有1例肝衰竭（過往有CCR4拮抗劑出現(xiàn)過肝毒性而失敗），但尚不清楚與治療是否相關(guān)。不過，值得注意的是在該試驗(yàn)中有多名患者長期用藥1-2年，一定程度為AD患者長期使用SQL治療提供支撐。

如果SQL的安全性能在大樣本的患者試驗(yàn)中保持比較干凈的不良事件發(fā)生表，那么這個(gè)藥基本上已經(jīng)成功了一大半。同時(shí)我們認(rèn)為，后續(xù)SQL的PTCL適應(yīng)癥三期臨床結(jié)果將可能給SQL的AD適應(yīng)癥臨床安全性提供很好前瞻性指示。

03

AD口服藥物大比拼

目前在已經(jīng)公布AD臨床早期數(shù)據(jù)的口服創(chuàng)新藥中， Kymera的STAT6降解劑KT-621應(yīng)該也是對(duì)Dupi產(chǎn)生最大威脅的候選管線之一，同樣目前大量TYK2抑制劑也同樣是一個(gè)可以比較的對(duì)象。

針對(duì)AD適應(yīng)癥，Kymera的 KT-621在1b期臨床中第四周時(shí)整體EASI改善率為63%（同期SQL這一數(shù)值為64.8%），而 EASI75應(yīng)答率和IGA0/1患者比例分別為25%和19%（SQL這一數(shù)值分別為50%和25%），非頭對(duì)頭短期療效數(shù)據(jù)對(duì)比上SQL展現(xiàn)出了更優(yōu)的療效潛力。

安全性上， KT-621在1b期臨床展現(xiàn)出數(shù)據(jù)也十分亮眼， 無嚴(yán)重不良事件（SAE）、無治療相關(guān)不良事件，有這么強(qiáng)的早期安全性打底，市場(chǎng)給予了公司更強(qiáng)的市值溢價(jià)。

另外值得注意的是， Aclaris（ACRS）在昨夜也隨著SQL的臨床數(shù)據(jù)應(yīng)聲大漲，其擁有一款I(lǐng)TK/JAK3抑制劑ATI-2138，ATI-2138在早期顯示出更顯著的EASI評(píng)分降幅（第四周EASI整體評(píng)分改善80%），但該數(shù)據(jù)來自單臂試驗(yàn)且JAK3抑制可能存在安全性隱患，ATI-2138在AD領(lǐng)域的開發(fā)已終止。

當(dāng)然，一眾TYK2抑制劑也是在AD領(lǐng)域有力的競爭者，其中目前表觀最出色的無疑是益方生物的D-2570，在12周時(shí)可達(dá)到經(jīng)安慰劑調(diào)整后最高77.5%額EASI75應(yīng)答率；不過這一結(jié)果是中國臨床結(jié)果（亞洲人群），同時(shí)公司未明確披露臨床基線（生物制劑經(jīng)治比例），不太好與KT-621和SQL直接比較。

結(jié)語：巨頭們正在緊鑼密鼓布局IL-4、IL-13等白介素家族雙靶點(diǎn)生物制劑的背景下，突然發(fā)現(xiàn)上游STAT6、ITK等小分子抑制劑/降解劑展現(xiàn)出超群的療效&安全性和慣有的依從性優(yōu)勢(shì)，AD領(lǐng)域BD的風(fēng)向，是不是也該變一變了？

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