免疫 “初體驗”：小時候得的流感，居然影響一輩子免疫力！

每年夏天，密歇根大學安娜堡分校的流行病學家奧布里?戈登都會在尼加拉瓜首都馬那瓜待上一個月 —— 彼時當地正值雨季，但戈登關注的是另一種 “季節”：“尼加拉瓜的流感高發期可能在六七月。”

自 2011 年起，她與同事在可持續科學研究所（總部位于加州奧克蘭）的馬那瓜研究點，持續追蹤數百名參與 “尼加拉瓜兒科流感隊列研究” 兒童的流感感染、疫苗接種及免疫反應情況。這項工作是更大規模的 “兒童流感疫苗接種與感染免疫解析（DIVINCI）研究” 的一部分，該研究在美國、尼加拉瓜和新西蘭追蹤了約 3000 名兒童，多數從出生起就納入觀察。研究人員通過分析抗體、免疫細胞和病毒基因組，試圖破解人體對快速變異流感病毒免疫反應的奧秘。

流感病毒表面的蛋白質常會發生變異，因此人一生中會遇到多種略有不同的病毒株。但免疫系統向來 “墨守成規”—— 賓夕法尼亞大學微生物學家斯科特?亨斯利解釋：“童年時期首次接觸流感病毒后，身體產生的抗體反應會終身存在?！?/p>

這種現象被稱為 “原始抗原印記（OAS）”：“抗原” 指病毒中能與抗體結合的部分，這一術語源于 20 世紀 50 年代的研究 —— 當時科學家發現，人體內循環的流感結合抗體，大多與童年時期流行的流感毒株相匹配。

豬流感和禽流感的出現，讓人們得以觀察到這種印記的實際作用：數十年前接觸過相似流感毒株的人，會因此獲得一定保護。但這種對 “舊抗體” 的偏好，究竟會幫助還是阻礙人體對當前毒株和更新疫苗的免疫反應，卻難以預測。有證據顯示，身體傾向于調動舊免疫反應對抗感染時，可能會降低識別病毒近期變異部分的能力。

如今，研究人員正努力明確 OAS 的生物學機制，進而設計出能利用這種機制 —— 或突破其限制、實現對更多流感毒株免疫的疫苗。像 DIVINCI 這樣的縱向研究有望提供關鍵數據。芝加哥大學進化病毒學家薩拉?科比表示：“疫苗學的挑戰在于，如何更好地利用人體已有的免疫記憶?！?不過，特朗普政府時期美國國立衛生研究院（NIH）的政策變動，讓這些研究的未來資金支持變得不確定。

并非全然 “有害”

2016 年的一項研究清晰展現了 OAS 的益處，也讓這一現象重新引發廣泛關注。研究人員通過統計模型，將人們的出生年份與他們童年時期最可能首次接觸的流感亞型關聯起來。

最常見的流感類型是甲型流感，其亞型以表面的血凝素（H）和神經氨酸酶（N）蛋白命名，比如過去 100 年里主要流行的 H1N1、H2N2 和 H3N2。根據血凝素類型，感染人類的甲型流感亞型可分為兩組：1 組包含 H1、H2、H5，2 組包含 H3、H7。

亨斯利指出，多數人在 3 歲前就會首次接觸流感，因此 “出生年份是判斷童年首次流感暴露情況的可靠指標”。例如，1918 年至 1957 年間出生的人，童年時期最可能接觸的是引發 1918 年流感大流行的 H1N1 毒株。

研究人員將這一概率數據，與 20 世紀 90 年代至 21 世紀初出現的兩種禽流感亞型（H5N1 和 H7N9）的流感監測數據結合分析，發現童年早期接觸過 1 組病毒的人，晚年對 1 組的 H5N1 病毒防護力最強；同理，首次接觸為 2 組病毒的人，對 2 組的 H7N9 病毒更具抵抗力。研究人員將這種保護作用稱為 “免疫印記”—— 它常與 OAS 互換使用，但免疫印記強調童年流感暴露對整個免疫系統的影響，而非僅針對抗體水平。

后續多項研究揭示了抗體在這種印記保護中的作用：血液中的抗體能阻止流感病毒附著并感染細胞。2025 年發表的一項研究中，科比、亨斯利團隊發現，1968 年前出生（大概率印記了 1 組病毒）的人，體內能結合、阻斷或中和 H5N1 毒株的抗體水平最高。

研究人員還分析了 H5N1 疫苗臨床試驗中的血液樣本：老年人體內的 H5 中和抗體水平本就較高，疫苗僅能輕微提升；而兒童的抗體水平起點低，接種后顯著上升。亨斯利表示，若 H5N1 引發大流行，公共衛生部門應優先為兒童接種疫苗。

此前的印記研究多聚焦于甲型流感血凝素蛋白的抗體反應，但亨斯利、科比團隊發現，免疫系統對甲型流感另一種表面蛋白 —— 神經氨酸酶，也存在印記抗體反應。同時，澳大利亞墨爾本大學免疫學家馬里奧?庫察科斯團隊的研究顯示，免疫印記還會影響針對乙型流感（較不常見的流感類型）的循環抗體水平。

免疫記憶的運作機制

循環抗體只是對抗流感的第一道防線，B 細胞和 T 細胞等免疫細胞也能記住過往感染，快速抵御熟悉的病原體 ——OAS 和免疫印記在免疫細胞的 “喚醒” 過程中至關重要。

1956 年，首次描述 OAS 的研究團隊發現：給受試者接種不同甲型流感毒株的疫苗后，他們體內針對童年時期接觸過的毒株的抗體水平會大幅上升；雖然也會產生針對疫苗毒株的抗體，但數量通常少于童年流感特異性抗體。

免疫學家如今明白，這種現象是正常免疫記憶與病毒快速變異共同作用的結果：記憶 B 細胞能記住流感蛋白的三維結構（稱為 “抗原表位”），亨斯利認為 “這可能就是如今所說的免疫印記的免疫學基礎”。

但流感病毒的抗原表位不斷變化，給這一過程帶來干擾：記憶 B 細胞能高效產生抗體，可能讓新接觸病毒的初始 B 細胞失去識別新表位、形成新記憶的機會。這對每年的流感疫苗來說是個問題 —— 流感疫苗本就是為了應對病毒變異產生的新表位，激發針對性免疫力。

研究人員尚不清楚初始 B 細胞和記憶 B 細胞的這種競爭，在感染或接種疫苗時會達到何種程度，但動物實驗提供了一些線索。

2023 年，洛克菲勒大學免疫學家加布里埃爾?維克托拉團隊發現：當動物連續接觸兩種相同或高度相似的毒株時，記憶 B 細胞更易在免疫反應中占據主導。例如，先感染 PR8 流感毒株、數月后接種 PR8 血凝素疫苗的小鼠，90% 的抗體都來自記憶 B 細胞。維克托拉說：“幾乎所有免疫反應都被舊記憶細胞主導了?！?/p>

但如果給曾感染 PR8 的小鼠接種血凝素相似度僅 90% 的疫苗，記憶 B 細胞和初始 B 細胞產生的抗體比例會降至約 50:50。研究團隊用更多與初始毒株相似度更低的血凝素蛋白重復實驗，發現相似度越低，初始 B 細胞產生的抗體比例越高。

免疫印記的 “代價”

維克托拉的研究表明，當記憶 B 細胞對高度熟悉的流感蛋白產生反應時，能響應該蛋白的初始 B 細胞會減少?！澳壳白畲蟮臓幾h是，這是否是件壞事?！?維克托拉說。

關鍵在于印記抗體結合的是病毒的哪些表位。庫察科斯解釋：“如果抗體針對的是病毒中保守且具有中和作用的部分，這種印記就是保護性的；但如果記憶 B 細胞和抗體瞄準的是病毒感染無關的部分，這種印記就會降低人體的防護能力?！?/p>

2020 年，亨斯利和科比團隊的研究顯示，童年時期接觸過 20 世紀 60-70 年代流行的 H3N2 毒株的中年人，可能更易感染 2014 年出現的 H3N2 新毒株。研究發現，各年齡段人群都有能結合新 H3N2 毒株的抗體，但中年人身上的這類抗體在實驗室實驗中，中和病毒的能力普遍較弱。

不過，即使抗體無法阻止感染，仍能幫助對抗病毒。亨斯利表示，最初產生弱結合力抗體的記憶 B 細胞，每次接觸流感病毒時都會發生突變，并經過篩選，最終產生特異性強、結合力高的抗體。

但如果記憶 B 細胞 “庫” 過于聚焦病毒蛋白的某個小特征，一旦該特征發生突變，就會帶來麻煩。2013-2014 年流感季就出現了這種情況：當時 H1N1 毒株占主導，“那個季節，中年人感染流感的時間更早、人數更多?！?科比說。一些出生于 20 世紀 60-70 年代的人，其免疫反應印記集中在 H1N1 的某個特定區域，而新 H1N1 毒株該區域發生突變，導致他們更易感染。有證據顯示，美國和加拿大的這一年齡群體在 2015-2016 年流感季的疫苗保護效果下降，可能就是因為免疫印記阻礙了他們對當年疫苗毒株產生免疫力。

DIVINCI 等縱向研究有望闡明免疫印記對流感疫苗效果的影響，以及每年接種疫苗如何塑造流感免疫力。該研究的主要研究者之一、華盛頓大學弗雷德?哈欽森癌癥中心免疫學家保羅?托馬斯表示，研究目標是 “弄清這些免疫反應如何形成，以及它們在后續感染或接種疫苗時的作用潛力”。

但 DIVINCI 研究人員不確定還能收集數據多久。2025 年 5 月，NIH 宣布不再為包含外國分包合同的項目提供資助，導致該研究的新西蘭站點失去了 NIH 資金支持（新西蘭公共衛生與法醫科學研究所將資助該站點至 2026 年春季）。

托馬斯和戈登一直在尋找填補資金缺口的方法，以便持續追蹤那些流感病史記錄詳盡的兒童 —— 只有等這些孩子成年后再次感染或接種疫苗，研究人員才能準確判斷童年免疫印記的影響。

尼加拉瓜首批納入研究的兒童如今已 14 歲，戈登希望能再追蹤他們五年：“一個重要的目標觸手可及，但能否實現仍不確定，至少可以說，這讓人很沮喪?！?/p>

免疫記憶的規則

受 2020 年起新冠疫情封鎖措施的影響，DIVINCI 研究的兩個站點中，有部分兒童首次接觸流感的時間比正常情況晚得多。托馬斯說：“有些孩子前五次接觸流感都是通過接種疫苗，還有些孩子則是通過自然感染?！?/p>

目前的流感疫苗包含甲型流感的 H1N1、H3N2 毒株以及一種乙型流感譜系。戈登表示，DIVINCI 的研究數據將有助于明確：感染前接種疫苗，能否讓兒童免疫系統對疫苗中的所有毒株形成印記，還是會干擾印記的形成。

這些問題的答案，對希望利用 OAS、開展早期疫苗接種的研究人員至關重要。亨斯利說：“如果能研發出包含多種流感抗原的多價疫苗，就能將‘原始抗原印記’轉化為‘誘導免疫的福音’?！?/p>

亨斯利團隊已設計出一種信使 RNA（mRNA）疫苗，能讓小鼠和雪貂對甲型流感已知的 18 種血凝素和乙型流感的 2 種血凝素產生免疫力，并保護它們免受 H1N1 感染。亨斯利計劃開展 Ⅰ 期安全性試驗，測試僅表達 5 種血凝素的疫苗版本在成年人中的效果。

與此同時，杜克大學醫學院的免疫學家托尼?穆迪團隊正在非人靈長類動物身上測試包含 20 種血凝素的疫苗。尚未發表的研究結果顯示，該疫苗能讓已被過往流感感染印記的動物，產生高水平、多樣化的抗體?！八嗅槍Σ煌乖拿庖叻磻急患せ盍恕！?穆迪說。

亨斯利認為，mRNA 疫苗或許能克服 OAS 的限制，因為它們引發的免疫反應比其他疫苗更持久 —— 讓初始 B 細胞有足夠長的時間接觸病毒抗原，即便記憶 B 細胞在發揮作用，初始 B 細胞也能產生抗體?！拔覀冞€要看看這在人類身上是否同樣成立?！?他說。

穆迪團隊仍在研究：如果動物首次接觸流感是通過 20 種血凝素疫苗，會產生怎樣的效果？這種廣泛的抗體反應是否會帶來潛在損失？“初始印記是廣泛一些好，還是強烈一些好？” 他說，“我們真正想知道的是免疫記憶的規則 —— 因為我們的研究都要遵循這些規則。”

參考來源：https://www.nature.com/articles/d41586-025-03606-3

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